193615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új optikailag aktív tri-azolil karbino-származék és ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
■ A találmány tárgya eljárás optikailag aktív azolil-karbinol-származékok különösen a 2- (4-klór-íenoxi-metil) -3,3-dimetil-l - ( 1,2,4- -triazol-1 -il)-2-butanol ( —)enantiomerjének előállítására. Ismert, hogy bizonyos racém azol-származékok klasszikus eljárások alkalmazásával optikailag aktív antipódjaikra bonthatók. Ezen eljárások során a racém vegyületeket első lépésben optikailag aktív savakkal reagáltatják, adott esetben hígitószer jelenlétében, majd egy második lépésben a megfelelő sókat különböző oldhatóságuk alapján elválasztják és egy harmadik lépésben az optikailag aktív antipódokat bázis segítségével — adott esetben hígitószer jelenlétében — sóikból felszabadítják (0 004 918 számú európai, és 33 02 122 számú NSZK-beli közzétételi iratok). Ez az eljárás azonban nem minden azol-származék esetében alkalmazható. Kísérleteinkkel például kimutattuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó béta-hidroxi-etil-azolil-származékok kristályos sói optikailag aktív savakkal állíthatók elő. Ismert továbbá, hogy epoxidok savas kezeléssel felnyithatók (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, (1965) VI/3. kötet, 448. oldala). Ez az eljárás sem alkalmazható azonban általánosan minden epoxid-vegyület esetében. Kísérleteinkkel kimutattuk, hogy például a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó epoxidok aktív savakkal, például mandulasavval vagy borkősavval nem nyithatók, a reakciót csak bór-trifluorid-éterát adagolásával lehet véghezvinni. Ismert továbbá, hogy az (I) általános képletü optikailag aktív 3-alkiltio-2- (diklór-fenil) -l-imidazol-l-il-2-propanolt (R= -CH2-S-(CH2)3_4-CH3) úgy állítják elő, hogy első lépésben a megfelelő epoxidot hidrolizálják, majd egy második lépésben a megfelelő dióit optikailag aktív savval, például tejsavval észterezik, egy harmadik lépcsőben a diasztereomer észtereket elválasztják és hidrolizálják, egy negyedik lépcsőben a kívánt szulfonátot előállítják és egy ötödik lépcsőben alkilmerkaptánnal reagáItatják. Az eljárás hátránya, hogy több lépcsőből áll. Az (I) általános képletű optikailag aktív azolil-karbinol-származékok képletében Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenil - csoport, R jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil- vagy fenilcsoport, X jelentése -OCH2-, -SCH2-, CH2CH2:, -CH= =CH-, -C=C-csoport vagy vegyértékkötés, és Y jelentése nitrogénatom vagy -<Üh csoport. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő, új, (III) képletű optikailag aktív vegyületet előállíthatjuk, ha a (II) általános képlet — a képletben Ar, X, R és Y jelentése a fenti — keretébe tartozó (IV) képletű racém 2-(4-klór-fenoxi-metil)-2-1 2-terc-butoxiránt 1. lépésben egy erős, optikailag aktív savval reagáltatjuk, adott esetben oldószer jelenlétében, majd a kapott diasztereomer észter-keveréket a tiszta diasztereomerekre bontjuk és a 2. lépésben a megfelelő diasztereomert 1,2,4-triazollal reagáltatjuk, adott esetben hígitószer és adott esetben bázis jelenlétében. Meglepetésszerűen azt is tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új eljárással az optikailag aktív azolil-karbinol-származékok általában igen nagy kitermeléssel nyerhetők. A technika állása szerint ismertek alapján nem volt várható, hogy katalizátor, így például bór-trifluorid-éterát nélkül, a kívánt gyürű-felnyítás végbemegy. A találmány szerinti eljárás előnye továbbá, hogy olyan azolil-karbinol-származékok optikailag aktív antipódjainak az előállítására is alkalmas, amelyeknél a klasszikus módszerek nem alkalmazhatók. Az (1) képletű azolil-karbinol-vegyületek igen jó biológiai hatással rendelkeznek, és az egyes optikailag aktív antipódok, hatása a racém vegyületek hatását felülmúlja. Az új ( — )-2-(4-klór-fenoxi-metil)-3,3-dimetil-1- ( 1,2,4-triazol-l-il)-2-butanol általános gombaölő hatása és különösen a szterol-szintézis-gátló hatása magasabb, mint a megfelelő racém vegyületé. Az (I) általános képletnek megfelelő racém azolil-karbinol vegyületek ismertek (lásd például a fenti idézett dokumentumokat). A találmány szerinti eljárás I. lépésében a (II) általános képlet körébe tartozó (IV) képletű oxirán-vegyületet egy optikailag aktív szulfonsavval reagáltatjuk. Ilyen vegyület például a kámfor-10-szulfonsav, a 3-bróm-10-kámforszulfonsav vagy a 3-bróm-8-kámforszulfonsav. Meghatározott esetekben más, erős, optikailag aktív savak is alkalmazhatók, így például optikailag aktív foszforsavak, mint például a (2) képletnek megfelelő U’-binaftil-2,2’-diil - foszfát. A találmány szerinti eljárás 1. lépésénél hígítószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: nitrilek, például acetonitril; ketonok, például metil-etil-keton vagy aceton; éterek például tetrahidrofurán vagy dioxán; halogénezett szénhidrogének, például kloroform vagy metilén-klorid. A találmány szerinti eljárás 1. lépésénél a reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, általában 0 és 100°C, előnyösen 10 és 50°C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás 1. lépésénél a kiindulási vegyületeket általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a kapott diasztereomer vegyületek szétválasztását ismert módszerekkel, eltérő fizikai tulajdonságaik alapján, például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással végezzük. A találmány szerinti eljárás 2. lépésénél hígítószerként például a következő vegyüle-2 193615 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
