193608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propion-amidin-származékok előállítására
193608 2 1 A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képlett! propion-amidin-származékok — ahol a képletben X jelentése halogénatom — előállítására. Ezek a vegyületek a Famotidine nevű [kémiai néven: N-szulfamil-3-(2-guanidino - tiazol - 4-il-metil-tio) - propion-amidin] gyomor- és bélfekély gyógyításában bevált gyógyszerkészítmény hatóanyagának fontos intermedierjei. A találmány szerint előállított vegyületek teljesen újak, a szakirodalomban nem szerepelnek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekhez hasonlót, mégpedig a (IV) képletű N-szulfonil-akril-amidint — melyet a Famotidine szintézisében használják — a 4496736 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. A leírás szerint 3- - (metil-tio)-propiohitrilből 4 lépéses, hosszadalmas és körülményes szintézissel,5,5% bruttó termeléssel állítják elő az N-szulfamil-akril-amidint.Ez a vegyület azonban nemcsak körülményesen állítható elő,hanem kromatográfiával is nehezen tisztítható. Kedvezőtlen a Famotidine szintézisében való alkalmazása is az alacsony termelés miatt. A találmány célja tehát olyan új vegyület-csoport előállítására, mely a Famotidine-hatóanyag szintézisének értékes intermedierje. A találmány alapja az a felismerés, hogy az egyszerűen előállítható N-szulfamil-3-halogén-propion-amidin-származékok igen előnyös és hasznos intermedierek a Famotidine szintézisében. A fentiek alapján a találmány eljárás az (I) általános képletű propion-amidin-szárrnazék előállítására — ahol a képletben X jelentése halogénatom — amely abban áll, hogy egy (III) általános képletű 3-halogén-propionitrilt — ahol a képletben X jelentése a fenti — szulfamiddal (II) hidrogén-haloid jelenlétében reagáltatjuk. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint a 3-halogén-propionitrilt in situ akrilnitrilből hidrogén-haloidos addícióval (például sósav- vagy bróm-hidrogén-gázzal) állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás során tehát úgy járunk el, hogy szulfamidnak fölös 3-klór-propionitrillel (vagy akril-nitrillel) készült kevertetett oldatába száraz sósavgázt vezetünk. A reakció során kivált kristályos (I) általános képletű vegyületet hűtés után, esetenként szerves oldószerrel hígítva kiszűrjük és acetonos mosás után szárítjuk. Kedvező eredményeket kaptunk, amikor 1 mólnyi szulfamidot 2-12, előnyösen 4-8 mólnyi 3-halogén-propionitril-származékkal (III) 10-100°C-on, előnyösen 50-70°C, 1-10 órán, előnyösen 3-6 órán keresztül hidrogén-haloid bevezetés közben reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás előnyei az alábbiak: a.) a közvetlen szulfamid-nitril addfciós megvalósításával feleslegessé vált a bomlé-2 kony közbülső termék -iminoéter bázis — kinyerése és reagáltatása, a termék nehézkes tisztíthatósága. b. ) a szulfamid reakciópartnerei — 3-klór- 5 -propionitril (vagy akril-nitril) és sósavgáz — olcsó ipari alapanyagok. c. ) a termék nem higroszkópos anyag, jól kristályosodik, könnyen szűrhető és legalább 70%-os termeléssel nyerhető. 10 d.) az eljárással előállított N-szulfamil-3-halogén-propion-amidin-sók S- (2-guanidino-tiazol-4-il-metil)-izotiokarbamiddal reagáltatva kitűnő termeléssel, egyszerű módon szolgáltatnak Famotidinet. 15 Tcvábbi előny az is, hogy a fölöslegben felhasznált vagy keletkezett halogén-propionitril egyszerűen visszanyerhető és alkalmas a folyamatban való ismételt felhasználásra. A találmány szerinti eljárást az alábbi pél- 20 dákor mutatjuk be: 1. példa N-szulfamil-3-klór-propion-amidin-hidrogén-klorid 25 9,61 g (0,10 mól) szulfamil 60 ml (68 g, 0,76 mól) 3-klór-propionitrillel készült szuszpenziójába keverés közben 50-60°C-on 5 órán keresztül száraz sósavgázt vezetünk be (a súlynövekmény 9-12 g). Ezután a reakció-30 elegyet 1 órán át jeges vízzel hűtjük, a terméket kiszűrjük, kétszer acetonnal mossuk, majd súlyállandóra szárítjuk. Termelés: 14,9 g (67,1%). Olvadáspont: (142)-144-146°C (boml.). 35 Elemanalízis C% H% Cl% 40 N% Számított Talált 16,24 16,30 4,08 4,13 31,90 31,86 18,92 18,90 Anyagtartalom: 97,0%-os (metanolos közegben vizes nátronlúggal potenciometrikusan titrálva). Jellemző spektroszkópiai adatok: Infravörös spektrum (KBr pasztillában „Perkín-Elmer 257" berendezésen): C=N 1675 cm 1 S02 1170 cm-1 széles C—Cl 660 cm"1 Proton NMR spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid és D20 elegyében „Varian EM 360" Típusú berendezésen): =C-CH2— 3,05 ppm t CI~CH2- 4,00 " t X-H 8,5 " s (b)* 2. példa N-szulfamiI-3-klór-propion-amidin-hidro- 60 gén-kíorid 9,61 g (0,10 mól) szulfamid 30 ml (34 g, 0,38 mól) 3-klór-propionitrillel készült kevertetett szuszpenziójába az 1. példában leírt módon sósavgázt vezetünk. Egy órás jeges 65 vizes hűtés után a reakcióelegyet 30 ml szá-
