193596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S(-)-3[acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi-fenil]-1,1 dietil-karbamid előállítására
193596 A jelen találmány az S(-)-3-[3-acetil-4- -(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi) -íenil] - -1,1-dietil-karbamid [S (-)-celiprolol] és ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető sói előállítására irányuló eljárásra vonatkozik. A 2,458.624 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban — többek között — a racemát alakjában levő 3-[3-acetil-4- (3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi) - -fenil]-1,1-dietil-karbamidot (celiprolol) ß,-receptorokat blokkoló hatású vegyületként ismertetik. A vegyület szerkezeti képletét a csatolt rajzon (I) jelöléssel ábrázoljuk. A ß-blokkolok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagok,melyeknek igen nagy jelentőségük van a szív és a keringési rendszer betegségeinek,így például az angina pectoris, a szívizom-infarktus,a szív ritmuszavarai, valamint a magas vérnyomás kezelésénél. A 2,458.624 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertté vált az is, hogy a celiprolol kifejezetten kardioszelektív ßrblokkol0 hatással rendelkezik, mimellett a ß-blokkoloknäl egyébként szokásos kardiodepresszív mellékhatásokat a celiprolol alkalmazásánál nem lehet észlelni. A már említett (I) szerkezeti képletben a bázisos oldallánc csillaggal jelölt szénatomja egy kiralitási központ, így a celiprolol kétféle optikai antipód alakjában, fordulhat elő. A 15418 számú európai szabadalmi leírás, illetve a Nature, 210, 1336 irodalmi forrásművekből ismert továbbá az is, hogy bizonyos p-blokkolóknál, mint pl. a moprolol [1-izopropil-amino-3- (o-metoxi-fenoxi) -2-propanol] vagy a propranolol [l-izopropil-amino-3-(1- -naftoxi)-2-propanol] esetében, a ß,-receptorokat blokkoló hatással főleg a nevezett vegyületek balra forgató enantiomerje rendelkezik, míg a jobbra forgató enantiomereknek csak mérsékelt ßrreceptor-biokkoI0 hatásuk van, illetve ilyen hatással egyáltalán nem rendelkeznek. A királis ß-blokkolok balra forgató alakjaira vonatkozóan egyéb előnyös farmakológiai tulajdonságok eddig nem váltak ismertté. Azt találtuk, hogy a celiprolol balra forgató enantiomerje nemcsak a racemáthoz képest erősebb ß,-receptor-blokkolö hatással rendelkezik, hanem — meglepő módon — kifejezetten jelentős hörgőtágító hatása is van. A jelen találmány tárgya ennélfogva egy eljárás az S(-)-3- [3-acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil] -1,1-dietil-karbamid [S (-)-celiprolol] és a nevezett vegyület gyógyszerészeti szempontból elviselhető savakkal képezett savaddíciós sói előállítására. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy a) racemát alakjában lévő (I) képletű bázist valamilyen poláros szerves oldószerben, királis rezolváló savként kívánt esetben egy vagy két benzoil- vagy toluoilcsoporttal helyettesített borkősav egyik enantiomerjével reagáltatunk, majd az így kapott és a két diaszte! reomer sóból álló keveréket frakcionált kris tályosítással szétválasztjuk, majd azt a diasztereomer sót, amelyben (I) képletű vegyület balra forgató enantiomerjét S-konfigurációban tartalmazza, elválasztjuk, és a só elválasztása után ezt ismét szabad bázissá vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sójává alakítjuk át, és a rezolváló savat visszanyerjük, vagy b) a (II) képletű S( + )-3-[3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1-dietil-karbamidot víz jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 40°C hőmérsékletig terjedő enyhe melegítés közben terc-butil-aminnal reagáltatjuk; majd az (I) képletű vegyület így kapott balra forgató enantiomerjét kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át. A rezolváló savaknak (más néven királis hasítósavaknak) a két optikailag aktív forma közül az egyikben kell lenniők a diasztereomer-elegyek képzéséhez. Ilyen célra alkalmas sav például a borkősav és ennek említett származékai. A találmány szerinti racemát-szétválasztáshoz a reakcióoldatból kikristályosodó előnyös diasztereomer-só jó kristályosodási tulajdonságai miatt, illetve a diasztereomer-sókeveréknek ezzel kapcsolatos könnyű szétválaszthatósága folytán különösen a D- vagy az L-borkősav származékai alkalmasak. Előnyös módon a racém celiprololt mindig a di-0,0’-p-toluoil-borkősav vagy a di-0,0’-benzoil-borkősav valamelyik enantiomerjével reagáltatjuk,mimellett ezek hidrogén-tartarátjuk formájában vannak. A racemát-hasításhoz különösen előnyösen a ( + )-di-0,0’-benzoil-D-borkősavat vagya ( + )-di-0,0’-p-toluoil-D-borkősavat alkalmazzuk.A reakcióhoz egészen kiemelkedően előnyös a (-f)-di-0,0’-benzoil-D-borkősav használata. Az eljárás gyakorlati megvalósítása során célszerűen úgy járunk el, hogy a szabad bázis formájában levő racém celiprololt valamilyen alkalmas oldószerben reagáltatjuk a rezolváló savval, miközben a reakcióelegyet adott esetben enyhén melegítjük, amíg tiszta, maradékoktól mentes oldatot kapunk. Az enyhe melegítés például legfeljebb 50°C-ra, előnyösen legfeljebb 30°C-ra történő melegítés lehet. A racemát-szétválasztást ezután a képződött diasztereomer sók egyikének frakcionált kikristályosításával és átkristályosításával, valamint ennek az anyalúgtól való elválasztásával valósítjuk meg, mimellett az alkalmazott rezolváló savtól és oldószertől függően vagy az S(-)-celiprololnak vagy az R ( + )-celiprololnak a rezolváló sav enantiomerjével képezett savaddíciós sója előnyös módon kikristályosodik az oldatból és azt így az anyalúgban visszamaradó diasztereomerektől el lehet különíteni. A rezolváló savakkal végzett reakcióhoz és a racemáthasításhoz alkalmas oldószerek a poláris oldószerek, mint például a víz, az alkoholok, a ketonok, így pl. az aceton, továb2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
