193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
193595 amiddal elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 92 óra hosszat keverjük. Az elegyet utána megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat bepároljuk. Szilikagélen kloroform : metanol (10 : 1) eleggyel végzett flash-kromatográfiává 1 és vízből való kétszeri átkristályosítással 0,995 g 4-(2-amino-6-klór-9-purinil) - -2- (hidroxi-metil) -vajsav-etil-észtert kapunk. A l3C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13): ő 173,56; 159,40; 153,81; 151,16; 142,38; 124,89; 62,61; 61,11; 45,08; 41,91; 28,46 és 14,16 ppm. Védőcsoport-eltávolítás: 0,80 g 4 -(2-amino-6-klór-9-purinil) -2-- (hidroxi-metil)-vajsav-etil-észtert 50ml 1 mólos sósavoldatban 3 óra hosszat forralunk visszafolyó hűtő alatt, és utána vákuumban bepároljuk, majd háromszor 10 ml vízzel ismételten bepároljuk, és a maradékot 5 ml vízben oldjuk. Utána a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-7 közé állítjuk. A kapott oldatot megszűrjük, és a pH-t ecetsavval 4-re állítjuk. A 0°C-ra való lehűtés után a csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. Vízből való átkristályosítás után 0,43 g 4-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9-purinil) - 2- (hidroxi-metil)-vaisavat kapunk. A f3C magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d6) adatai: 174,80 (C=0); 157,09 (C6); 153,64 (C2); 151,38 (C4); 137,49 (C8) ; 116,84 (C5) ; 62,15 (CH2OH); 45,59 (CH); 41,33 (NCH2) és 28,66 (N-CH2-CH2) ppm. A kiindulási anyagként használt 4-bróm-2-- (hidroxi-metil)-vajsav-etil-észtert a következőképp állítjuk elő: 3,0 g 2-(hidroxi-metil)-butirolaktont [G. Claesson et al. Arkiv för kérni 28, 173 (1967)] oldunk 20 ml etanolban, és az oldatot 0°C-on hidrogén-bromiddal telítjük. Az oldatot 0°C-on 0,5 óra hosszat hagyjuk állni, utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízzel elegyítjük, és az elegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. Az elegyet utána néhányszor extraháljuk dietiI-éterrel, és az egyesített dietil-éteres extraktumokat telített,vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot 25 ml kloroformban oldjuk, és megszűrjük. Az oldószer ledesztilIálásáva 1 4,59 g 4-bróm-2-(hidroxi-metil)-vajsav-etil-észtert kapunk. A l3C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 6 174,14; 62,54; 61,08; 46,02; 31,45; 38,89 és 14,26 ppm. 5. példa 9- [4-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-butil] -guanin-hidroklorid előállítása 46 mg 9-[4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-butilj-guanint (1. példa) oldunk 0,4 ml 1 mólos vizes sósavoldatban, és az oldatot 1,3 Pa (0,1 mmHg) nyomáson éjszakán át liofilizál-17 10 juk. Az 53 mg maradékot (kvantitatív kitermelés) néhány csepp meleg etanolban oldjuk, és néhány térfogatnyi tetrahidrofuránnal kicsapva fehér, kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: körülbelül 85°C (bomlás). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (D20): 6 1,61 (m, 2H) CH2CH2OH; 1,87 (m, 1H); 2,31 (szeptett, 1H) CH; 3,57 (d, 2H) CHCH2OH; 3,72 (diffúz q) CH2CH20 4,32 (m, 2H) NCH2; 4,90 (s) HDO; 8,96 (s, 1H) H8. 6. példa 9- [4-Hidroxi-3- (hidroxi-metil)-2-butenil] - -guanin (VSA 668) előállítása (c) eljárás 1.42 g (3,16 mmól) nyers l-benziloxi-2- - (benziloxi-metil)-2-hidroxi-3-butént adunk 10 ml diklór-metánban 0,71 g (6 mmól) tioníl-k'orid és 2 csepp dimetil-formamid 10 ml diklór-metánnal készített oldatához, és az olda'ot 0,5 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Toluolt adunk hozzá, és az elegyet vákuumban ismét bepárolva nyers 1 -benziloxi-2- (benziloxi-metil) -4-klór-2-butént kapunk. 1,61 g (9,5 mmól) 2-amino-6-klór-purin és 1,31 g (9,5 mmól) finoman elporított,vízmentes kálium-karbonát 50 ml vízmentes dimetil-fo mamiddal készült elegyét 5 percig 100°C on tartjuk, majd lehűtjük. A nyers 1-benziloxi-2-(benziloxi-metil)-4-klór-2-butén 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá keverés közben 10°C-on 4 óra alatt. Az elegyet 2 napi szobahőmérsékleten való állás után vákuumban bepároljuk, a maradékot kétszer 25 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot szárazra pároljuk. Szilifagélen kloroform : metanol (19:1) elegygyel végzett kromatografálás után 0,25 g ( 18% ) 4- (2-amino-6-klór-9-purinil) -1 -benziloxi-metil)-2-butént kapunk. Vákonyréteg-kromatográfia szilikagélen, kloroform: metanol (13:1) elegyben, R/ 0,62. A prtonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3-CD3OD) : Ô 4,05 és 4,19 (2s, 2x x2H) = C(CH20)2; 4,49 és 4,55 (2s, 2x2H) benzi! CH2; 4,70 (d, 2H) N-CH2; 5,85 (t, 1H) CH=; 6,2 (széles s, 2H) NH2; 7,3 (széles s, 10H) fenil; 7,49 (s, 1H) H8. Védőcsoport-eltávolítás: 148 mg (0,329 mmól) 4-(2-amino-6-klór-9-purinil) -1 -benziloxi-2- (benziloxi-metil ) -2- -butén 1,8 ml trifluor-ecetsavval és 0,2 ml vízzel készített oldatát lezárt ampullában 110°C- on 17 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után az elegyet 2 ml vízzel hígítjuk, egy percig forraljuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és újból bepároljuk. Szilikagélen etil-acetát : metanol : víz (70:20:10) eleggyel végzett kromatográfia 34 mg (41%) 9- [4-hid.roxi-3- (hidroxi-metil)-2-guanint eredményez. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6): Ô 3,96 és 4,10 (2d, 2x2H) =C(CH20)2; 4,68 (d, 2H) N-CH,; 4,83 (2t, 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
