193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
lassan oldódó tablettákba is bedolgozható, vagy ugyancsak elosztható valamilyen oldhatatlan anyagból, például valamilyen fiziológiásán közömbös műanyagból készített tablettában is. Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények készülhetnek elixfrek, szirupok vagy szuszpenziók, például körülbelül 0,1 súly %-tói 20 súly %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot, cukrot és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és adott esetben aroma, szacharin és/vagy (karboxi-metil)-cellulóz diszpergálószer elegyét tartalmazó oldatok formájában. Parenterális úton való beadásra szánt injekciós készítmények a hatóanyag vagy valamilyen fiziológiásán elviselhető sója általában 0,05—10% koncentrációjú és adott esetben valamilyen stabilizálószerrel és/vagy pufferanyagokkal készített,vizes oldatát tartalmazzák. Az oldat dózisegységeit előnyösen ampullákba zárva szerelhetjük ki. Helyileg való alkalmazás céljára, különösen bőrön, geniiáliákon és szájban és szemeken lévő herpeszvírus fertőzések kezelésére a készítmények alkalmasan valamilyen oldat, kenőcs, gél, szuszpenzió, krém vagy hasonlók formájában készülnek. A hatóanyag menynyisége változhat, például 0,05 és 20 súly % között. Helyileg való alkalmazásra szolgáló ilyen készítmények ismert módon készíthetők a hatóanyag ismert hordozó anyagokkal, például izopropanollal, glicerinnel, paraffinnal, sztearii-aikohollal, polieti lén - gl i kol 1 a I, polipropilén-glikollal stb.-vel való keverésével. A gyógyszerészetileg elfogadható,hordozó lehet valamilyen ismert, kémiai abszorpciót elősegítő anyag. Ilyen abszorpció promoter például dimetil-acetamid (lásd 3,472,931 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), triklór-etanol vagy trifluor-etanol (lásd 3,891,757 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), bizonyos alkoholok és ezek elegyei (lásd 1,001,949 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A készítmények tartalmazhatnak még detergenseket is a hatóanyag bőrbe való behatolásának elősegítésére. A beadandó hatóanyag dózisa széles tartományon belül változhat, és különböző tényezőktől függ, például a fertőzés súlyosságától, a páciens korától stb., és egyedileg állapítandó meg. A találmány szerinti vegyületek naponta beadandó mennyiségére lehetséges tartományként körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 2000 mg-ig terjedő mennyiség említhető, előnyösen 1 mg-tól körülbelül 2000 mg-ig helyi alkalmazás esetén, 50 mg-tól 2000 mg-ig vagy 100 mg-tól körülbelül 1000 mg-ig szájon át való beadás esetén, és 10 mg tói körülbelül 2000 mg-ig vagy 50-től körülbelül 500 mg-ig injekciós alkalmazás esetén. Súlyos esetekben szükséges lehet ezeket a dózisokat 5-szörösre, 10-szeresre növelni. Kevésbé súlyos esetekben elegendő lehet 500 vagy 1000 mg-ig terjedő mennyiséget használni. 11 A hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázandók, hogy ezen a tartományon belüli dózisokat biztosítsanak vagy egyszeri dózisegységekként vagy többszörös dózisegységekként. Felfedeztük, hogy az I általános képletü vegyületek és ezek fiziológiásán elviselhető sói herpeszvírus szaporodásának gátlására használhatók. Az 1 általános képletü vegyületek és ezek fiziológiásán elviselhető sói en nélfogva vírusfertőzések gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére használhatók. A következő példák a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. 1. példa 9- [4-Hidroxi-2- (hidroxi-metil) -butil] -guanin (VSA 671) előállítása, (b) eljárás 135 mg (3,57 mmól) nátrium-bórhidrid és 220 mg (2,53 mmól) vízmentes lítium-bromid 4 ml desztillált vízmentes bisz(2-metoxi-etil)-éterrel (diglim) készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 215 mg (0,656 mmól) 2-[(2-amino-6-klór-9-purinil) -metil] -borostyánkosav-dimetil-észtert és 3 csepp trimetil-borátot, majd az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és utána 5 óra hoszszat 100°C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml 70%-os vizes hangyasavoldatban oldjuk, és éjszakán keresztül 50°C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és vákuumban ismét bepároljuk. Szilikagélen etil-acetát : metanol : víz (4:3:1) eleggyel végzett kromatografálás, és vízből való átkristályosítás után 99 mg 9- [4-hid roxi-2- ( hid roxi-met il ) - bu ti 1J - -guanint kapunk. A vegyületet preparatív nagynyomású folyadék - kromatográfiával (Porasil C18 fordított fázisú oszlop; metanol : : víz=20 : 80) tisztítva vízből végzett átkristályosítás után tiszta terméket nyerünk. Olvadáspont: 235°C. Az ultraibolya spektrum adatai: kmax (nm) : 0,01 mólos sósavoldatban 253 (277) vízben (pH 7) 252 (270 inti.) 0,01 mólos nátrium-hidroxid oldatban 268 (256 infl.) A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6) : Ô: 1,43 (m, 2H) CH2CH2OH; 2,09 (m, 1H) CH; 3,34 (d, 2H) CHCH2OH; 3,47 (t, 2H) CH2CH2OH; 3,96 (ABX rendszer. 2H) NCH2; 6,25 (széles s, 2H)NH2; 7,59 (s, 1H) H8; 10,4 (széles s, 1H) NH. A kiindulási vegyületként használt 2-[(2- -amino-6-klór-9-purinil) -metil] -borostyánkősav-dimetil-észtert a következőképp állítjuk elő: 4,07 g (0,024 mól) 2-amino-6-klór-purin, 5,00 g (0,032 mól) dimetil-itakonát és 0,2 g 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. 12 7 193595 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
