193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás guanin új származékainak és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására, melyek emberben és állatokban vírusok, például herpeszvírus által okozott betegségek ellen használhatók. Ilyen betegségek mind a szokásos fertőzések, mind a daganatos betegségek, például rák. Vírusoknak testfunkciókra gyakorolt hatása a celluláris és subcelluláris szinteken végbemenő változások végeredménye. A patogén változások celluláris szinten vfrusok és gazdasejtek különböző kombinációitól függően változók. Míg sok vírus bizonyos sejtek általános pusztulását (elhalás) okozza, mások daganatos állapotba hozhatnak sejteket. A jelentősebb mindennapos vírusfertőzések herpes dermatitis (beleértve herpes labialist), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, fertőző mononucleosis és cytomegalovirus fertőzések, amelyeket mind a herpeszvírus csoportba tartozó vírusok okoznak. Egyéb jelentős vírusbetegségek az influenza A és B, amelyeket az influenza A, illetve B virus okoz. Másik jelentős elterjedt virusbetegség a vírus hepatitis, és különösen a hepatitis B vírusfertőzések széles körben elterjedtek. Hatásos és szelektív antivirális szerek szükségesek ezeknek a betegségeknek valamint vírusok által okozott más betegségek kezelésére. Néhány különböző mind DNS,mind RNS típusú vírusról kimutatták, hogy állatokban tumorokat okoznak. Rákkeltő vegyszereknek állatokra való hatása látens tumor vírusok aktiválásában jelentkezhet. Lehetséges, hogy emberi tumorokban is vannak tumorvírusok. A legvalószínűbb ma ismert humán esetek leukémiák, szarkómák, emlő karcinómák, Burkitt limfómák, orr-garati karcinómák és méhnyakrákok, ahol RNS tumor vírusokat és herpes vírusokat mutattak ki. Ez teszi a tumorogén vírusok és működésük szelektív gátlására irányuló kutatást fontos vállalkozássá a rák kezelésére irányuló kísérletekben. Guaninszármazékokat leírtak már a Synthetic Communications 2 (6), 345—351 (1972), a 4 199 574 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 355 032 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 82401571.3 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés (közzétételi szám 74 306) és a 81850250.2 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés (közzétételi szám 55239) közleményekben; az utóbbi olyan la általános képletíí vegyületeket közöl — amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom. A jelen találmány az I általános képletű vegyületek - amely képletben A jelentése (Aa) vagy (Ab) általános képletű csoport, amelyekben m jelentése 1 vagy 2; n jelentése 1 vagy 2; 1 azzal a fenntartással, hogy m jelentése 1, ha n jelentése 2, és m jelentése 2, ha n jelentése 1; Ra jelentése —(CH2)pOH általános képletű csoport, vagy karboxilcsoport; p jelentése 1 -tői 4-ig terjedő egész szám; R’í, és R”f, jelentése hidrogénatom vagy R”6-(CH2)pOH általános képletű csoport; vagy R’* és R”* együtt egy további szén-szén kötést jelentenek, azaz hármas kötést alakítanak ki; azzal a további fenntartással, hogy ha m jelentése 2 és n jelentése 1 és R’a jelentése -(CH2)pOH általános képletű csoport, akkor p jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám — vagy fiziológiásán elviselhető, savaddíciós sóik, geometriai izomereik előállításával foglalkozik. \ találmány foglalkozik még az I általános képletű vegyületeket tartalmazó,új gyógyszeikészítmények előállításával. felfedeztük, hogy a találmány szerinti vegyületek antivirális hatást fejtenek ki, és bizonyos virális funkciókat gátolnak, beleértve a tumorkeltő hatásokat és a vírusok szaporodását. Felfedeztük azt is, hogy a találmány szerinti vegyületeknek különösen nagy az affinitásuk virális timidin-kinázhoz, ami nagyon fontos az antivirális hatás szempontjából, ha a vegyületeket magas timidintartalmú sejtekben használjuk. \ jelen találmány olyaan vegyületeket, ezek geometriai izomereit és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit bocsátja rendelkezésünkre, ímely vegyületek vírusos betegségek gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére használhatók, és amelyek hasznosak lehetnek vírusok által okozott rák gyógyászati és/vagy megelőző kezelésében. Egy elviselhető mellékhatásokkal rendelkező, hatékony antivirális szernek szelektív gátló hatásának kell lennie a leküzdendő vírus valamilyen speciális vírusfunkciójára. Ennélfogva a jelen találmány egyik feladata az, hogy vírusfertőzések leküzdésére valamely olyan antivirális szert alkalmazó új módszert biztosítson, amely virusfunkciókra szelektív gátló hatást fejt ki, de csak elhanyagolható gátló hatása van a gazdasejt funkcióra. A jelen találmány szerinti vegyületek részébe különösen fontos alkalmazási terület a herpeszvírus fertőzések kezelése. A herpeszvírusok között említhető az 1. és 2. típusú Herpes simplex, a varicella (bárányhímlő, Herpes zoster), a rnononukleozis fertőzéseket okozó vírus (azaz Epstein-Barr vírus) és a citomegalovírus. Herpeszvírusok által okozott gyakori betegség a herpes dermatitis (beleértve herpes labialist), herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encephalitis és herpes zos’.er. 2 193595 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
