193591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridazinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2.0 g 6- [4-/(N2-ciano)-íenoxi-formamidino/-fenil] -5-metii-4,5-dihidro-3(2H)-pi ridazinon és 75 ml 33%-os etanolos etil-amin oldatot 3 órán keresztül forráshőmérsékleten keverünk. Ezután további 75 ml 33%-os etil - amin/etanol oldatot adagolunk és a reakcióelegyet további 3 órán keresztül forráshőmérsékleten tartjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után barna olajat kapunk, melyet kloroformmal megtörve 1,15 g súlyú krémszerű szilárd anyagot kapunk, mely szilikagéles oszlopon kromatografálva, eluensként kloroformot alkalmazva 0,40 g súlyú cím szerinti vegyületet eredményez. Olvadáspont: 208—209°C. 4. példa 6- [4- (N3-izopropil-N2-cianoguanidino) -fenil] -5-metiI-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon elő állítása 1,5 g 6- [4- (N2-ciano) -fenoxi-formamidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 100 ml etanolban elkészített oldatához 7,4 ml izopropil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül forráshőmérsékleten keverjük. (Ezután további 3 ml izopropil-amint adunk 2 óra elteltével.) A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva szilárd szürke lemezkéket kapunk. Etanolban történő megtörés után 0,94 g súlyú krérnszerü szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagéles oszlopon kromatografálunk (kloroform grádiens a kloroíorm:metanol = 40:1) és 0,65 g súlyú fehér színű szilárd cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 255°C. 5. példa 6- [4- (N3-butil-N2-cianoguanidino) -feníl] - -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon előállítása 0,7 g n-butil-amin és 2,0 g 6- (4-(N2-ciano-íenoxi-formamidino)-feníl] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 100 ml etanolban elkészített oldatának keverékét 4 órán keresztül forráshőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva sárga lemezes olajat kapunk, melyet dieti(-éterben megtörve fehér, szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket szilikagéles oszlopon kromatografáljuk (kloroform gradiens a kloroform:metanol = 40:1 eluenst alkalmazva) fehér, szilárd, 0,75 g súlyú cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 184-— 186°C. 6. példa 6- |4-(N2-cianoguanidino)-fenil] -5 - metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása 2.0 g 6- [4- (N2-ciano-fenoxi-formamidino)-fenil] -5-meti!-4,5-dihidro-3(2H) - piridazinon 100 ml etanolban elkészített oldatát egy órán keresztül forráshőmérsékleten keverünk, miközben az oldaton ammóniagázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd azt csökkentett 11 nyomáson bepárolva szilárd anyagot kapunk, amely forró etanollal kezelve 1,1 g fehér színű szilárd termékhez jutunk. Metanolból történő átkristályosítás után 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 258—260°C (bomlik). 7. példa 6- [4- (N2-cianoguanidino) -fenilf-ö-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása 1,0 g 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3 (2H)-piridazinon, 20 ml vizes ecetsav és 0,5 ml 10 M sósav elegyéhez 0,5 g diciánamid nátriumsó 20 ml vízben elkészített oldatát adjuk. A kapott oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel, majd etanollal mossuk és szárítás után 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás és magmágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kapott termék a 6. példában leírttal azonos. Olvadáspont: 257—260°C (bomlik). 8. példa 6- (4- (N3-metíl-N2-cianoguanidino) - fenil] - -4,5-díhídro-3(2H)-piridazinon előállítása a) 5,0 g 6-(4-aminofenil) - 4,5 - dihidro - -3(2H)-piridazinont és 0,9 g difenil-ciano-imino-karbonátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 120°C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után olajat kapunk. A kapott olajat 1 liter forró etanollal kirázzuk, melynek térfogatát 30 ml-re csökkentjük és szűrés után 3,5 g 6-(4-/(N2- -ciano)-fenoxi-formám id ino/-fenil] -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Az olaj forró etanolban történő további extrakciója után további 2,2 g terméket kapunk. b) 3,2 g fenti íormamidin és 100 ml 33%-os etanolos metil-amin oldatot 3 órán keresztül forráshőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket forrón szűrjük és a szilárd csapadékot etanollal és dietil-éterrel mossuk. A kapott termékből a szennyeződéseket forró etanolban történő keveréssel extraháljuk. A szilárd terméket ezután forró dimetil-formamidban oldjuk, aktív szénnel derítjük, diatoma földön keresztül szűrjük és a szürletet kis térfogatra (kb. 5 ml) pároljuk be. A párlási maradékot 100 ml forró etanollal megtörjük és szűrés után 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 267°C (bomlik). 9. példa 6- [4- (N3-metil-N2-cíanoguanidino) - fenil] - -5-metil-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon előállítása a) 4- (4-aminofenil) -4-oxo-3-metil-vajsav (104 mg, 0,5 mmól) 2,5 ml izopropanollal készített oldatát 119 mg, 0,5 mmól difenii-ciano-imino-karbonát 0,5 ml izopropanollal ké-12 7 193591 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
