193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 18 nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosít ás után 215—217°C-on olvad. A 10. példa szerint felhasznált benzodiazepin-2-on kiindulási anyagot az indol-módszerrel, a II —15. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. 11. példa 6-fluor-3- (2-fluor-fenil) -lH-indol-2-karbonsav-metil-észter előállítása 30,4 g (0,44 mól) nátrium-nitrit és 200 ml víz oldatát —20°C és —5°C közötti hőmérsékleten 44,4 g (0,4 mól) 3-fluor-anilin és 160 ml tömény sósav elegyéhez adjuk. Az adagolás befejezése után nyert oldatot —5°C és 0°C közötti hőmérsékleten keverjük és az alábbiak szerint előállított elegybe öntjük: 90 g (0,4 mól) 2-acetil-3-(2-fluor-fenil)-propionsav-metil-észtert 320 ml metanolban oldunk és a kapott oldatot —50°C-ra hűtjük. Ezután 76 g (1,9 millimó!) nátrium-hidroxid és 200 ml víz oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet —5°C alatt tartjuk. A két reakcióelegyet 0°C alatti hőmérsékleten egyesítjük, majd a kapott elegyet hűtés nélkül 45 percen át keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó vörös olajat 1 liter metanolban oldjuk és az oldatot klór-hidrogéngázzal telítjük. Az oldatot visszafolyató hütő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd vízzel hígítjuk és a kiváló kristályokat elválasztjuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája szilikagélen történő kromatografálás, metilén-klorid és hexán elegyével végzett eluálás és metilén-klorid/hexán elegyből történő kristályosítás után 158—160°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 12 * * * * * * * 12. példa 6-fluor-3- (2-f luor-feni!) -1H-in dől-2-karbonsav előállítása 50 g (0,174 mól) 6-fluor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-karbonsav - metil - észter, 39 g (0,7 mól) kálium-hidroxid, 150 ml víz és 1,5 liter metanol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégecettel megsavanyítjuk és részlegesen bepároljuk. A forró oldatot vízzel hígítjuk. A terméket beoltással kristályosítjuk. A kristályokat lehűtés után szűrjük és szárazra szívatjuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 215— 218°C-on olvadó színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot mutat. 17 10 13. példa 6-fluor-3- (2-fluor-fenil) -lH-in dől-2-karboxamid előállítása 34,8 g (0,127 mól) 6-fluor-3-(2-fluor-fenil) -lH-indol-2-karbonsavat^37,l g (0,178mól) foszfor-pentakloriddal 3 liter metilén-kloridban 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A képződő savklorid oldatába addig vezetünk ammóniát, míg a reakcióelegy lúgossá válik Ezután vizet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 191 — 193°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 195—197°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 14. példa 6-fluor-3- (2-fluor-fenil) -1 H-indol-2-metán - -amin-hidroklorid előállítása 5 g (18,4 miliimól) 6-íluor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-karboxamid és 100 ml tetrahidrofurán oldatát 5 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml éterrel képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reagens fölöslegét 25 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk, a szervetlen anyagot leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet szárítjuk és bepároijuk. A maradékot éterben oldjuk és etanolos sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk. Színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-éterelegyből történő átkristályosítás után 241—245°C-on olvad (bomlás). 15. példa 8-íluor-5- (2-fluor-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on előállítása 8,4 g (28,5 miliimól) 6-fluor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-metán-amin - hidroklorid, 84 ml ecetsav, 8,4 ml víz és 8,4 g króm-trioxid elegyét hűtőfürdőben 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet je'gesvízbe öntjük, ammóniával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és 10 ml ecetsav hozzáadása után egy hétvégén át állni hagyjuk. A metilén-kloridos oldatot vizes hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 175—177°C-on sárgás kristályokat képez. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 177—179°C-on olvadó színtelen kristályokból áll. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
