193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
4 g (58 millimól) nátrium-nitritet 19 g (47 millimól) 8-klór-5- (2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1- -dimetil-etil-észter és 150 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 208— 210°C-on olvad. 53. példa 5- (2-klór-fenil ) - a- (hidroxi-imino) - 3H -1,4- -benzodiazepin-2-ecetsav-etil-észter-4-oxid előállítása 35,7 g (0,1 mól) 5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etil-észter-4-oxid és 225 ml jégecet szuszpenziójához két részletben 10 perc alatt 9,75 g (0,14 mól) nátrium-nitritet adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályos terméket vizes hígítással újra lecsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. Tetrahidrofurán-etanol-elegybői történő átkristályosítás után sárgás, 262—264°C-on (bomlás) olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az anyalúgból a termék második frakcióját izolálhatjuk. 54. példa 5- (2-fluor-fenil) -a - (hidroxi-imino) -3H-1,4 - -benzodiazepin-2-ecetsav-l,l -dimetil-etil-észter 1 mól etanollal képezett szolvatált termékének előállítása 70,4 g (0,2 mól) 5- (2-fluor-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észtert 19,3 g (0,28 mól) nátrium-nitrittel és 425 ml jégecettel reagáltatunk. A cím szerinti termék 214—216°C-on olvad (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintáját metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után nyerjük. 55. példa 6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter előállítása 17 g (42,5 millimól) 5- (2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észter, 240 ml tetrahidrofurán, 120 ml metanol, 17 g Raney-nikkel és 3 ml metanolos ammónia (20 térfogat%) elegyét atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 6,8 ml (50 millimól) dimetil-formamid-dimetil-acetállal elegyítjük és 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyhez 100 ml hexánt adunk, majd lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük. Barnás kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát 29 elegyéből történő átkristályosítás után 247— 249°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 56. példa 6 (2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter előállítása 38,2 g (0,09 mól) 5-(2-fluor-fenil)-a-(hidroxi-imino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsa v-1,1 -dimetil-etil-észtert (1 mól etanollal szolvatált) az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A nyers hidrogénezett terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk, majd 19 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket 500 ml hexán hozzáadásával és lehűtéssel kristályosítjuk. A kapott kristályos, cím szerinti vegyület 216—219°C- on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 218—220°C-on olvad. 57. példa 6 (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] ben zodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid előállítása 31 g (0,08 mól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav - -etil-észter-4-oxid, 600 ml tetrahidrofurán, 300 ml etanol, 12 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) és 31 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, 16 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá és az oldatot 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket lehűtéssel kristályosítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet 245—248°C- on olvadó kristályok alakjában kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot ad. 58. példa 6- (2-klór-fenil) -1-metiMH-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter előállítása 12 g (0,03 mól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav - 1,1-dimetil-etil-észter, 200 ml tetrahidrofurán, 100 ml etanol, 3 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) és 23 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A sárga maradékot 400 ml metilén-kloridban oldjuk 5 ml (0,09 mól) acetaldehidet adunk hozzá, 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 12 g mangán-dioxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A mangán-dioxidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után 30 193588 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
