193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 26 39. példa 2- (klór-metil) -4- (2-klór-fenil) -6-fluor- 1,2-dihidro-kinazolin-3-oxid előállítása 25 g (0,1 mól) (2-amino-5-fluor-fenil) - -(2-klór-fenil)-metanon, 9 g hidroxil-amin - -szulfát, 120 ml etanol és 2-klór-acetaldehid (utóbbi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 20 g klór-acetaldehid-dimetil-acetál 20 ml 1,5 n sósavval képezett oldatát visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk) oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után két frakcióban kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát, éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 138—141°C-on olvadó sárga kristályokat képez. 40. példa 7-klór-2- (klór-metil) -4- (2-klór-feni 1 )-1,2- -dihidro-kinazolin-3-oxid előállítása A cím szerinti vegyületet (2-amino-4-klór-feníl) - (2-klór-fenil) -metánon, hidroxil-amin-szulfát és 2-klór-acetaldehid reakciójával, a 41. példában ismertetésre kerülő eljárással analóg módon 78%-os kitermeléssel állítjuk elő. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 197—198°C-on olvadó sárga kristályokat képez. Ebben az esetben az 1,2-dihidro-származékot a 42. példa szerinti oxidáció elvégzése előtt analitikai célokra izoláljuk. 41. példa 2- (klór-metil ) -4- (2-klór-fenil) -kinazolin-3 - -oxid előállítása 2-klór-acetaldehid oldatát (amelyet 200 g 2-klór-l,l-dimetoxi-etán és 200 ml 1,5 n sósav elegyének visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő ötperces forralásával állítunk elő) 231 g (1 mól) (2-amino-fe.nil) - - (2-klór-fenil)-metánon, 90 g hidroxil-amin-szulfát és 1,1 liter etanol oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A kapott nyers 2- (klór-metil) - -4-(2-klór-fenil )-1,2-dihidro-kinazol in-3-oxidot a következőképpen közvetlenül oxidáljuk. A kapott vegyület 1,4 liter metilén-kloriddal képezett oldatához 600 g mangán-dioxidot adunk és 2 órán át keverjük.. A mangán-dioxidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kristályosodást éter hozzáadásával megindítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga kristályok alakjában kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid, éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 167—168°C-on olvad. 25 42. példa 7-klór-2- (klór-metil) -4- (2-klór-fenil) -kinazolin 3-oxid előállítása 24 g (70 millimól) 7-klór-2-(klór-metil)-4- (2-klór-fenil)-l,2-dihidro-kinazolin-3-oxid 300 ml meíilén-kloriddal képezett oldatát 50 g mangán-dioxiddai oxidáljuk. A cím szerinti vegyület 159—162°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás*.után 161- -162°C-on olvadó sárga kristályokat képez. 43. példa 5- (2-klór-fenil) -l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilészter-4-oxid előállítása 193 ml 1,55 mólos hexános butil-lítium-oldatot (0,3 mól) —50°C-on 200 ml 2 mólos tetrahidrofurános diizopropil-amin-oldathoz adunk. Ezután lassan etil-acetátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —45°C alatt tartjuk. Ezután 30,5 g (0,1 mól) 2-(klór-metil)-4-(2-klór-fenil)-kinazolin-3-oxid és 200 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a hűtés megszüntetése után 2 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd 30 ml ecetsavat adunk hozzá és az elegyet toluol és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 172—174°C- on olvad. 44. példa 5- (2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter-4-oxid előállítása 406 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (0,65 mól) —50°C-on 400ml (0,8mól) 2 mólos tetrahidrofurános diizopropil-amin-oldathoz adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át keverjük, majd 108 ml (0,8 mól) tercier butil-acetátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —40°C és —50°C között tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejeződése után 10 percen át keverjük, majd —60°C-ra hűtjük. 57,7 g (0,2 mól) 2 (klór-metil) -4- (2-fluor-fenil) -kinazolin-3- -oxid és 750 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk egyszerre hozzá. A reakcióelegyet a hűtés megszüntetése után 2,5 órán át keverjük, jégecettel megsavanyítjuk és víz és toluol között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánnal hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük és kevés éterrel mossuk. A cím szerinti vegyület 184— 136°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 186—188°C-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat képez. 45. példa 5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-il idén-ecetsav-1,1 -dimet il-etil-észter-4- -oxid előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
