193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya új amino-pirimidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Az utóbbiak mint kardiotonikus ágensek — néhány ismert amino-pirimidin-származékkal együtt — a szív összehiízódó képességének növelésére hasznosíthatók. Bár a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek líjak, számos pirimidin-származék és 4-oxo-pirimidin-származék ismeretes a szakirodalomból. Csupán példaképpen utalunk a 101 894 számú NDK-beli szabadalmi leírásra, a Chem. Pharm. Bull., 22. 2246 (1974) szakirodalmi helyre, a 2 410 650 számú NSZK-beli közrebocsátási iratra, a 7 176 981 számú japán szabadalmi leírásra, a 7 210 637 számú holland szabadalmi leírásra, a 7 108 698 számú japán szabadalmi leírásra, a Synthesis, 9. 748 (1980) szakirodalmi helyre, a 72790 számú NDK-beli szabadalmi leírásra és az 1 189 188 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásra. Az itt említett publikációkban ismertetett pirimidin-származékok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől a pirimidingyűrű helyettesítőinek vonatkozásában és a leírt biológiai hatásterület vonatkozásában különböznek. A találmány szerinti eljárással előállítható amino-pirimidin-származékok megkülönböztethetők továbbá a kardiotonikus hatású piridinon-származékoktól (lásd például a 4 072 746 vagy 4 313 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) azáltal, hogy eltérő a gyűrűszerkezetük és gyűrűiken különböző helyettesítőket hordoznak. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű pirimidin-származékok — a képletben R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-( 1—6 szénatomos) -alkilcsoport, R2 jelentése oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, R3 jelentése ciano- vagy amino-karbonilcsoport, R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil-, 1-piperidinil-, 4-(l—4 szénatomos alkil)-1 -piperizinil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tíeni 1 -, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, továbbá m értéke 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kardiotonikus hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, R9 jelentése 2—5 szénatomos 1 2 alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tienil-, 4-morfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, míg R2, R3-, R4 és m jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, R2 jelentése oxo- vagy tioxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil-, 2-, 3- vagy 4-piridinil-, 2-furanil-, 3-indolil-, 3-tienil-, 4-morfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, m értéke 0 vagy 1, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely új (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1—4 szénatomo* tartalmazó alkilcsoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, 1 -meti 1-eti 1 -, butil-, 1,1 -dimetil-etil- vagy a pentilcsoportot. Az alkenilcsoport alatt 2—5 szénatomot tartalmazó egyenes szénláncú vagy 4—5 szénatomot tartalmazó elágazó szénláncú alkenilcsoportot értünk. Példaképpen megemlíthetjük az etenil-, 2-propenil- vagy az l-metil-2- -propenil-csoportot. A cikloalkilcsoport alatt 3—6 szénatomot tartalmazó telített gyűrűs szénhidrogéncsoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy a ciklohexilcsoportot. A leírásban használt „1—4 szénatomot tartalmazó alkanol" kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkanolokat egyaránt értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metanolt, etanolt, 1-metil-etanolt vagy a butanolt. A leírásban használt „szervetlen savmegkötőanyag" kifejezés alatt szervetlen bázisokat, előnyösen alkálifém-hidroxidokat, -alkoholátokat, -hidrogén-karbonátokat és -karbonátokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium -hidridet vagy nátrium-metilátot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek gyógyászatilag elfogadható savakkal. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletú vegyület szabad bázisos formáját egy megfelelő sav egy vagy több ekvivalensnyi 2 193581 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
