193576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidrobenzo f kinolin-származékok előállítására
7 193576 8 59 mg (92%) cím szerinti vegyületet kapunk. Optikai tisztasága nagyteljesítményű folyadékkromatografálással meghatározva 100%. Olvadáspontja bomlás közben 320—330°C [a]p = —60° (c=0,5, metanol). GC-MS:M+ m/e=203. 3. példa ( + )-transz-(4aR, 10bR)-7-Hidroxi-l,2,3,4,4a,- 5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrobromid [a) eljárás] 0,12 g (0,47 mmól) (-(-)-transz-(4aR, lObR) -7-metoxi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrokloridot 48%-os vizes hidrogén-bromidban nitrogéngáz alatt 2 óra hosszat 125°C-on melegítünk. Ezután a hidrogén-bromidot elpárologtatjuk,és a maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 0,11 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk. Optikai tisztasága nagynyomású folyadékkromatografálással 100%. Olvadáspontja bomlás közben 320-330°C. [a]p = + 60° (c= =0,5, metanol). GC-MS: M+ m/e=203. 4. példa ( ± )-transz-7-Hidroxi-4-(hidroxi-butiril)-l ,2r 3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin [a) eljárás] 0,25 g (0,88 mmól) ( ± ) -transz-7-metoxi-4- - (hidroxi-butiril)- l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [í] kinolint feloldunk 15 ml diklór-metánban, és az oldatot lehűtjük —70°C-ra.Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,7 ml bór-tribromidot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves réteget szárítjuk,és az oldószert elpárologtatva 0,16 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 222-225° (bomlik). 5. példa ( ± )-transz-7-Pivaloiloxi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrobromid [b) eljárás] 50 mg (0,17 mmól) (±)-transz-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f ] kinolin-hidrobromidot feloldunk 1 ml trifluor-ecetsavban. Az oldathoz 0,2 ml pivaloil-kloridot adunk,és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, szilfcium-dioxid oszlopra visszük, diklór-metán és metanol elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. Az oldószert elpárologtatva 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. GC-MS: :M+ m/e=287. 6. példa ( ± )-transz-7-( Fenil-karbamoiloxi)-l,2,3,4,4ar 5,6,tOb-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidroklorid [c) eljárás] 40 mg (0,12 mmól) ( ± )-transz-7- (fenil-karbamoiloxi) -4-benzil-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrokloridot feloldunk 5 ml metanolban és 40 mg 10%-os szénherdozós palládium jelenlétében szobahőmérsékleten 25 psig nyomáson hidrogenolizáljuk. A katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatósa után 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektruma: M+ m/e=322. A következő példák a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutátják be. 7. példa Lágy zselatin kapszulák 500 g hatóanyagot összekeverünk 500 g kukoricaolajjal, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük. Mindegyik kapszula 100 mg keveréket, azaz 50 mg hatóanyagot tartalmaz. 8. példa Tabletták 0,5 kg hatóanyagot összekeverünk 0,2 kg kovasavval (Aerosil). A keverékhez 0,45 kg burgonyakeményítőt és 0,5 kg tejcukrot keverünk, majd 50 g burgonyakeményítőből és desztillált vízből készült keményítőpasztával megnedvesítjük és ezután szitán granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és szitáljuk, majd hozzákeverünk 20 g magnézium-sztearátot. Végül a keveréket 172 mg-os tablettákká préseljük. 9. példa Szirup 100 g hatóanyagot feloldunk 300 g 95%-os etanolban, majd hozzákeverünk 300 g glicerint, szükség szerint ízesítő anyagot és színezéket, valamint 1000 ml vizet. Szirupot kapunk. 10. példa Injekciós oldat 1 g hatóanyagot hidrobromid alakjában, 0,8 g nátrium-kloridot és 0,1 g aszkorbinsavat feloldunk annyi desztillált vízben, hogy 100 ml oldatot kapjunk. A kapott, ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot ampullákba töltjük, majd 120°C-on 20 percig melegítve sterilizáljuk. A találmány szerint előállított vegyületek a központi idegrendszerre ható, szelektív, dopamin autoreceptor izgató szerek, ennélfogva a gyógyászati gyakorlatban idegrendszeri bántalmak, így skizofrénia és egyéb kóros állapotok, például tardív diszkinézia, Huntingtonféle vitustánc, alkoholizmus és narkománia kezelésére használhatók. Az említett idegrendszeri bántalmak és egyéb kóros állapotok feltételezhetően a központi idegrendszeri dopamin átvitel kóros fokozódásán alapulnak. A találmány szerinti eljárással előállított egelőnyösebb vegyület a ( — )-transz-(4aS, lObS) -7-hidroxi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzoff] kinolin és sói, amely elsősorban skizofrénia kezelésében lehet hatásos. Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti vegyületek központi dopamin-receptor (pre- és/vagy posztszinaptikus) izgató hatását biokémiai módszerek5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
