193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
tát, és a fentivel azonos, cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Súlya: 4,08 g (hozam: 71,9%). C) módszer 2,1 g, a 24. példában leírt módon előállított 6alfa és 6béta-(benziloxi-karbonil-amino-metil) -penícillánsav-1,1 - d io x i d ) - p i valói loxi- meti I -észter keverékét a fenti B) módszerben leírt módon hidrogénezzük, majd a terméket elkülönítjük, ily módon a béta-epimer az anyalúgban marad. Hozam: 1,02 g op.: 215-2I6°C, a termék 'H-NMR-spektruma azonos az A) módszerrel kapott termék spektrumával. 21. példa 6-béta-Bróm-6aIfa-(etoxi-amino-metil)-penicillánsav* 1,1-dioxid-benzil-észter A) módszer 27,5 g (0,057 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 900 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -75°C hőmérsékletre hűtjük, majd 11 perc alatt hozzácsepegtetünk 19 ml 2,9 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,057 mól), és eközben az elegy hőmérsékletét —70°C alatt tartjuk. Az így kapott elegyhez hozzáadjuk 4,2 g (0,057 mól) formaldehid-O-etil-oxim és 8,1 g (0,057 mól) bór-trif!uorid-éterát 125 ml tetrahidrofuránnal készült, és —75°C hőmérsékletre előre lehűtött oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át —75°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 11 ml ecetsavat, ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a tetrahídrbfurán maradékát etil-acetáí segítségével desztilláljuk le. A maradékot feloldjuk 500 ml víz és 500 ml etil-acetát kétfázisú elegyében, és az elegy pH-ját 6 normál sósavval .2,8-ról 1,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 50 ml tiszta vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes részeket 25 ml etil-acetáttal visszarázzuk, majd az egyesített szerves részeket egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután egyszer 50 ml vízzel, és végül egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, aktívszénnel derítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A 25,4 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, a kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 9,7 g (hozam: 35,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum /CDC13/TMS/ delta (ppmj 1,1 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,55 (s,3H) , 3,62 (m,2H),3,85 (q,2H),4,62 (s, 1H),5,08 (s, 1H), 5,32 (d, 2H), 7,52 (s, 5H). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,64 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye). 15 B) módszer 60 g (0,125 mól), a 3. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l dioxid-benzil-észter 400 ml_ vízmentes tet-ahidrofuránnal készült oldatát —91 °C hő- Tiérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt hozzáadunk 68,5 ml 2 mólos, dietil-éteres metilmagnézium-klorid-oldatot (0,136 mól), és aközben az elegy hőmérsékletét cse’ppíolyós nitrogénnel való külső hűtés útján —85°Caíatt tartjuk. Az elegyet ezután 45 percig —70°C alatti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10,02 g (0,137 mól) formaldehid-O-etil-oximot, majd közvetlenül ezután 19,5 g (0,137 mól) bór-trifluorid-éterátot. Utána a reakcióelegyet 1 órán át —70°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 24 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet 650 ml etil-acetáttal hígítjuk, felmelegítjük, háromszor 400 ml vízzel mossuk, és 150 ml térfogatra betöményítjük. A kikristályosodó terméket kiszűrjük, ily módon 23,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-135°C. A termék ‘H-NMR-spektruma azonos az A) módszerben leírt módon kapott vegyület spektrumával. A termék szerkezetét továbbá a röntgen-diffrakciós vizsgálat is megerősíti. 22. példa 6alfa- és 6béta-( Amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid keveréke 10 g (0,021 mól), a 21. példában leírt módon előállított 6béta-bróm-6alfa-(etoxi-amino-metil)-penícillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter, 2,0 g (0,024 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml metanol elegyéhez hozzáadjuk 12 g Raney-nikkel 100 ml vízzel készült szuszpenzióját, és az elegyet 1,5 órán át 4,053.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk, a maradék elegyet újra megszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az alfa- és béta-izomer aránya körülbelül 3:1. A terméket sók kis mennyisége szennyezi. 1 H-NMR-spektrumában megtalálhatók a 6-alfa-epimer várható csúcsai (lásd a 13. példát). Ha a fenti reakcióban metanol helyett tét - rahidrofuránt használunk, akkor a termékben az alfa- és bétaizomer aránya közelebb áll az 1:1-hez. 23. példa 6alfa- és 6béta-( Benziloxi-karbonil-amino-metil )-penicillánsav-1,1 -dioxid keveréke A 22. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót metanol és víz elegyében végezzük. A metanol ledeszti 11 á 1 ása és a második szűrés után a vizes elegyet a 18. példa A) módszerében leírt módon klórhangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk, ily módon 4,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az alfa- és béta-16 9 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
