193573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-metil-2,2-dimetil-penam-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
ney-nikkel jelenlétében a 13. példában leírt módon hidrogénezünk, és a cím szerinti vegyületet a 20. példa B) módszerében leírt módon különítjük el. Hozam: 360 mg, a termék azonos a 20. példában leírt módon előállított termékkel. 32. példa 6,6-Dibróm-penici!lánsav-l,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észter 98 g (0,25 mól) 6,6-dibróm-penicíllánsav-1,1 -dioxidot a 29. példa B) módszerében leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk tovább, eluensként hexán és etil -acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben megszilárdul. 'H-NMR-spektrum /CDC13/TMS/ delta (ppm) 1,23 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,63 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,93 (q, 2H). 21 33. példa 6béta-Bróm-6alfa-(etoxi-amino-metil)-penicillánsav-1 ,I-dioxid-( pivaloiloxi-metil)-észter 5.05 g (0,01 mól), a 32. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észtert a 30. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, azzal az eltéréssel, hogy a metil-magnézium-bromiddal való reakciót —80°C hőmérsékleten végezzük, és a többi reagens hozzáadása után a reakcióelegyet 1,5 órán át 70°C hőmérsékleten keverjük. A kromatográfiás tisztításhoz eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,5 g terméket kapunk.: 60-70°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rí-értéke: 0,4 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye). lH-NMR-spektrum/CDCI3/TMS/ delta (ppm) 1,17 (t, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,87 (q, 2H), 4,63 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,93 (q, 2H). 34. példa 6béta-Bróm-6alfa-(benziloxi-amíno-tnetil)-penicilláTisav-1, l-dioxid-( pivaloiloxi-metil )-észter 5.05 g (0,10 mól), a 32. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav-I,l-dioxid-(pivaloiloxi-metil)-észtert a 30. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté, azzal az eltéréssel, hogy a metil-magnézium-bromíddal való reakciót —60°C és —50°C közötti hőmérsékleten végezzük, és a bór-triíluorid-éterát és formaldehid-O-benzil-oxim oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet —70°C és —60°C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kromatográfiás tisztításhoz eluensként először hexán és etíl-acetát 9:1 arányú elegyét, majd hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,84 g terméket kapunk. 12 Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye). ‘H-NMR-spektrum /CDCI3/TMS/ delta (ppm) 1,2 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,93 (s, IH), 5,12 (s, 2H), 5,97 (q, 2H), 7,5 (s, 5H). 35. példa 6alfa-Bróm-penicillánsav-l,l-dioxid-[R- és S-l-{etoxi-karboniloxi)-etil]-észter 31 g 6alía-bróm-peniciliánsavat feloldunk 500 ml diklór-metánban, hozzáadunk 200 ml vizet, majd 9,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és ezután részletekben 37,6 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, miközben az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldatfal 7,5-8,0 értéken tartjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert le iesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 57,8 g 6alfa-bróm-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. Ezt a sót és 25,3 ml alfa-klór-dietil-karbonátot feloldunk 500 ml acetonban, és az elegvet 36 órán át fénytől védve, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 1 kg szilikagílen kromatografáljuk. Eluensként hexán és kloroform 1:4 arányú elegyét használjuk, és 2) ml térfogatú frakciókat szedünk. A 33-100. 0 akciókat egyesítjük, és az oldószert ledeszt Háljuk. Ily módon olaj formájában 41 g nyers 6alfa-bróm-penicillánsav- [1 - (etoxi-karboniloxi)-etil]-észtert kapunk. A fenti észtert és 30 g m-klór-perbenzoesavat feloldunk 500 ml etil-acetátban, és az e legyet 20 órán át nitrogén atmoszférában ke\ érjük. Ezután háromszor 50 ml telített nátiium-hidrogén-szulfit-oldattal, utána háromfzor 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluens<ént először hexán és kloroform 1:1 arányú -legyét (3 liter), majd utána kloroformot használunk, és 25 ml térfogatú frakciókat szedünk. A kevésbé poláros terméket tartalmazó 81-160. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztílláljuk. A 15,8 g súlyú, fehér színű, habos anyagot 50 ml dietil-éterrel eldörzsölve kikristályosítjuk. Ily módon 5,2 g S-konfigurációjú, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 140-143°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (futtató elegy: etil-acetát és kloroform 1:9 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum/CDClg/TMS/ delta (ppm) 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, d, J=5,5 Hz), 4,20 (2H, q, =7 Hz), 4,35 (1H, s), 4,65 (1H, d, J=2 Hz), 5,09 (1H, d, J=2 Hz), 6,67 (1H, q, J=5,5Hz). Analízis a C13H,8BrNOgS képlet alapján: számított: C 36,45; H 4,23; N 3,27; talált: C 36,47; H 4,30; N3.31. 22 193573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
