193569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri- és tetrapeptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193569

mg vegyület/testsúly kilogrammot jelentenek, szabad pepiidben kifejezve.

A jelölések értelmezése: NE: nincs hatás, p.o.: per os (szájon át),

25

* a vizsgálandó vegyületet 30 perccel az ecetsav/PBQ adagolás előtt adagoltuk,

** a vizsgálatot 30 perccel a kezelés után megismételtük.

26

2, tábláját

/B/ Rangato'dzás

/c/

Rángatódzas

Vegyület

Meleg-lemez

Ecetsav

PBQ

N-tnetilnalorfin

Sóoldat

Dózis arany

/D/ Köhögései len esség

/A/

/a/

/b/

' /a/: /b/

dextrapropoxif en

25,9

4,2

2,6

6,9

6,8

1,0

indometacin

NE oDioo

0,9

morfin

1,8

0,45*

0,38

0,24

0,4

0,9

p.o. 3,5*

pentazocin

NE a 100

2,3

Î « példa

NE â100

14,0

6,2

12,5

2,8.

4,5

3,0

p.o, 30,6*

p.o. 43,5*

2. példa

NE ÓD 50

0,18

1,2

0,12

9,6

0,06

p.o. 10,0*

3. példa

1,0

p.o. 159,9**

0,03

p.o, 0,9*^

0,02 p.o. 14,0*

0,08

0,03

3,4

0,001

4. példa

1,5

0,009*

0,008

0,007

0,00!

5,1

0,01

p.o. 1,9*

33. példa

1,5

0,008*

0,08

0,01

0,002

6,5

0,004

p.o. NE a 100*

p.o. 25,6*

(E) Hasmenés ellenes hatás

Nőstény patkányokat (Cobs Wistar, Charles River) 24 órán át koplaltattunk, majd 30 orálisan 10 ml/kg dózisban a vizsgálandó vegyület vizes oldatát adagoltuk. 15 perc elteltével mindegyik patkánynak 1 ml ricinusolajat adtunk orálisan, majd megfigyeltük a hasmenés megjelenését. A vegyületek EIXq értéke azonos azzal a dózissal, amely a hasmenést megszünteti a kísérleti állatok 50%-ánál és ezt a ricinusolaj adagolása után különböző idők elteltével határoztuk meg. A kapott eredményeket a következő 3. táblázatban foglaltuk össze.

3. táblázat.

Vegyület

1,0 óra

1,5 éra"*

2,0 éra'*'

2,5

1 . példa 2, példa

8,5

30,3

40,5

1,9

3,2

16,7

28,6

3. példa

0,11

0,31

0,46

330 példa

0,02

0,03

0,02

0,05

ricinusolaj adagolása után

(F) Kardiovaszkuláris hatás

A vizsgálatnál a 2. példa szerint előállított vegyület oldatát (0,855£-os sóoldatban) adagoltuk 300—400 gr-os hím patkányoknak (Wistar) intravénás bolus injekciók formájában, 0,1 ml/100 g dózisban. A vizsgált vegyület 0,01 és 1,0 mg/testsúlykilogramm dózisok között, a dózistól függő hipotenziós bradycardiaval kísért hipotenziós hatást mutatott.

(G) Toxicitás

Egereknél a 2. példa szerinti eljárással előállított vegyület a következő mértékben mutatott toxikus hatást:

500 mg bázis vegyület/kg p.o. adagolás esetén: az állatok 1/5-e elpusztult

14

200 mg bázis vegyület/kg s.c. adagolás esetén: az állatok 5/5 része elpusztult.

Gyógyszerkészítmények előállítása

A következő formulázási példákban a „vegyüleí“ megnevezés minden esetben valamely előzőek szerint definiált (I) általános képletü vegyületet jelent, és mennyisége a szabad pepiidre vonatkozik.

a) Kapszula-készítmény összetétel: Vegyület 5,0 mg

MagnézTum-sztearát 0,75 mg

Laktóz BP 200 mg-ig

Az összetevőket elkeverjük, kemény zselatinkapszulákba töltjük úgy, hogy minden

56

60

65