193569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri- és tetrapeptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193569

19

Tlc-re tiszta (SI, SVI). Elemanalízis a

C2cH40NoO6.2CH3CO2H.0,5H2O

össze

:gképletre:

számított:

C% 53,86;

H% 6,87;

N%

15,71;

mért:

C% 53,59;

H% 6,98;

N%

15,92;

[<5 =

+36,6°

U

= 1, metanol)

=

+44,6° J

35. példa

N-amidino-Tyr-D-Har-Gly-N( Et)-CH2CH2- -C6H4-4-N02.diacetát előállítása

263 mg Tyr-D-Har-Gly-N(Et)-CH2CH2- -C6H4-4-N02.diacetátot 2 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 115 mg l-amidino-3,5-dimeííl-pirazol-acetátot és 0,1 ml trietil-amint, és a reakciókeveréket 10 órán át 60°C-on állni hagyjuk. Ezután az etanolt eltávolítjuk, a nyers terméket víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázist 2,5x45 cm-es karboxi-metil-cellulózos oszlopon tisztítjuk.

Tlc-re tiszta (SI, SVI, SVII).

Elemanalízis a

C29H42N10O6.2CH3CO2H.2,5H2O összegképletre:

számított: C% 50,06; H% 6,95; N% 17,70; mért: C% 50,21; H% 6,72; N% 17,65;

36. példa

H-Tyr-D-Arg-Gly- N( Et)-CH2CH2-C6H4-4- -N02.diacetát előállítása

(A) BOC-Tyr-D-Arg-Gly-OBzI.HCI előállít ä.s ä

1,42 g BOC-Tyr-D-Arg-OH.HCl-at, 0,81 g HOBT-t, H-Gly-OBZ 1-t, 1,06 g toluol-szulfonátot és 0,303 g NMM-t 15 ml DMF-ben, oldunk, lehűtjük —15°C-ra és hozzáadunk 0,618 g DCCl-t, majd a keveréket 4°C-on 24 órán át keverjük. Ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml jéghideg 1 mólos HC1 között megosztjuk, a vizes fázist egyszer 100 ml, majd kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml nátrium-hidrogén-karbonáí, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük.

A kitermelés 1,44 g.

Tlc. kevés DCU jelenlétét mutatja ki.

(B) BOC-Tyr-D-Arg-Gly-OH.HCl előállítása

1,44 g benzil-étert 50 ml metanolban oldunk és 140 mg csontszén hordozós 10%-os palládium katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elválasztjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott anyagot éterrel elkeverjük.

Kitermelés 1,15 g.

(C) BOC-Tyr-D-Arg-Gly-N( Et)-CH2CH2- -C6H4-4-N02 előállítása

530,5 g BOC-Tyr-D-Arg-Gly-OH.HCl-ot, 270 mg HOBT-t, 275 mg HN. (Et) ,CH2.CH2--C6H4-4-N02-t és 101 mg Et3N-t 10 ml DMF- ban oldunk, az oldatot —5°C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 206 mg DCCl-t. A reakciókeveréket 5°C-on 72 órán át keverjük, és a terméket előzőekhez hasonlóan nyerjük ki. Kitermelés 640 mg.

(D) H-Tyr-D-Arg-Gly-N( Et)-CH2-CH2-C6H4- -4-N02.diacetát előállítása

A 640 mg védett pepiidet 11 ml anizol és 16 ti 1 ecetsav elegyében oldjuk, majd hozzáadunk 16 ml 2 mólos HCl/ecetsav oldatot. Szobahőmérsékleten 34 percig hagyjuk a reakciókeveréket, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot víz és éter között megosztjuk A nyers terméket a vizes fázisból fagyasztva szárítással nyerjük ki és ioncserés kromatográf iával (karboxi-metil-cellulózon) tisztítjuk.

Tlc : Sl-re tiszta

Hp!c.: azonos a más módszerrel izolált termékével.

M*4’5 +33,5°

(c= 1, metanol)

[«Is« +40,4°

Elemanalizis a

C27H38N806.2CH3C02H2H.H20 összegképletre:

számított: C% 52,54; H% 6,78; N% 15,82; méit: C% 52,46; H% 7,32; N% 16,08.

37 példa

H-Tyr-D-Arg-Gly-EtPhe(4N02)-NH2.diacetát

előállítása

(A) H-EtPhe(4N02)-0H.HCI előállítása

5 g H-EtPhe(4 N02).NH2-t 100 ml 6 mólos HCi-ban visszafolyatás mellett 4 órán át melegtjük, majd a halványsárga oldatot lehűtjük és hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti terméket fehéres színű tüalakű kristályok forrná.ában (4,6 g), amely 272—276°C-on bomlás közben olvad.

Elemanalízis a

Ci,Hi5N204C1 összegképletre:

számított: C% 48,09; H% 5,46; N% 10,2;

mért: C% 48,22; H% 5,47; N% 10,2;

(B) H-Et Phe(4N02)-0Me.HCI előállítása

50 ml metanolt 2 g tionil-kloriddal kezelünk — 15°C-on, majd hozzáadunk 4,12 g H-F.t Phe(4 N02)-OH.HCl-ot, és a keveréket 2 órán át 20°C-on, majd visszafolyatás mellett összesen 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyers terméket 40 ml metanolból és 40 ml éterből átkristályosítjuk.

Kitermelés 3,4 g.

(C: B0C-Gly.EtPhe(4N02)-0Me előállítása

'3,0 g BOC-Gly-t és 3,5 g HOBT-t 20 ml DMF-ban oldunk, az oldatot jéggel lehűtjük, és hozzáadunk 3,3 g DCCl-t, majd 30 perc elteltével 30 ml DMF-ban és 1 ml vízben oldott 3,3 g H-EtPhe(4N02)-OMe.HCl-ot és

20

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65