193568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17 alfa-halogén-etinil-17béta-nitro-oxi-szteroidok előállítására
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 17a-halogönetinil-17ß-nitrooxi-szteroidok előállítására, a képletben X jelentése brómatom vagy jódatom, R3 és R4jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, jelölés egyszeres vagy kettős kötést jelent. Az eljárást az jellemzi, hogy egy (II) általános képletű etinil-szteroidot, ahol R3, R4 és a szaggatott vonalak jelentése a fentiekben megadott, először ecetsavanhidrides közegben füstölgő salétromsavval reagáltatunk, majd a kapott nitrooxi-származékot valamilyen inert oldószerben egy brómozószerrel vagy egy jódozószerrel reagáltatjuk, egy ezüstsó jelenlétében. A találmány szerinti eljárást úgy valósítjuk meg, hogy katalizátorként a kiindulási szteroidra számított 1/1000 I mólekvivalens, előnyösen I/I00—1/10 mólekvivalens mennyiségben valamilyen ezüstsót alkalmazunk. Alkalmas ezüstsók például az ezüst-nitrát, az ezüst-perklorát, az ezüst-acetát, az ezüst-trifluor-acetát, az ezüst-fluorid és az ezüst-szulfát. Alkalmas brómozószerek, illetve jódozószerek a brómkationokat vagy jódkationokat leadó szerek. Brómozószerként alkalmazhatunk N-bróm-szukeinimidet, N-bróm-acetamidot, N-bróm-ftálimidet, N-bróm-p-toluolszulfamidot, N-bróru-p-toluolszu Ifimidet, N-bróm-kaprolaktámot, nátrium-hipobromidot és 1,3-dibróm-5,5- dimetil-hidantoint. Különösen alkalmas brómozószer az N-bróm-szukcinimid. Jódozószerként leginkább N-jód-szukcinimidet alkalmazunk. A halogénezőszert a kiindulási szteroidvegyületre számított ekvimoláris mennyiségben használjuk, de a halogénezőszert feleslegben is alkalmazhatjuk. Oldószerként mindazok az oldószerek alkalmazhatók, melyek mind a halogénezőszerrel, mind az ezüstsóval szemben inert módon viselkednek. Különösen alkalmas oldószerek a ketonok, mint az aceton, a ciklohexanon, a metil-etil-keton és a metil-izobutil-keton; a gyűrűs éterek, mint a tetrahidrofurán és a dioxán; az alifás poliéterek, mint az étilénglikol-dimetil-éter és a dietilén—glikol-dimetil-éter; az aromás szénhidrogének, mint a benzol vagy a toluol; az alifás alkoholok, mint a metanol, az etanol vagy a propanol; továbbá olyan oldószerek mint a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, a hexarnetil-foszforsav-triamid és az N-metil-pirrolidon. Az oldószereket használhatjuk egyedül, amennyiben a kiindulási szteroidvegyület oldódik vagy szuszpendálható ezekben, vagy több oldószerből álló oldószerelegyben is dolgozhatunk. A kiindulási anyagként használt 17-etinil-szteroidok ismert módon helyettesítve lehet - 2 1 nek, és azok az androsztánok vagy az ösztránok sorozatába tartozhatnak. A szteroidmolekula A- és C-gyűrűjében lehetnek izolált kettős kötések, például a molekula 1-, 4-, 9(11)-helyzetében. A helyettesítő metilcsoport a molekula 6-, 10-helyzetében lehet. A találmány szerinti reakció 0°C és 50°C közötti hőmérséklet-tartományban megy végbe, és azt előnyösen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A reakció az alkalmazott oldószertől függően 10 perc és 20 óra közötti időtartamon belül befejeződik, amit például vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal lehet ellenőrizni, illetve megállapítani. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a szokásos módon, például kicsapással, mosással, extrakcióval, átkristályosítással és/vagy oszlop-kromatográfiás úton dolgozzuk fel. A találmány szerint előállítható vegyületek hatásspektruma az ezeknek megfelelő, de halogénatomot nem tartalmazó vegyületekével azonos. A találmány szerint előállítható vegyületek közül egyeseket ismert kortikoid, így például hidrokortizon-származékok előállításánál köztitermékként lehet használni. Az etinil-ösztradiolok sorozatából már leírták a 3,17ß-dimetoxi-17a-etinil-ösztradiol-17-brómetinil- és 17-jódetinil-származékát, melyeket körülményes módszerrel: a lítium-etinii-szteroidnak bróm-trifluor-metánnal, illetőleg heptaíluor-l-jód-propánnal végzett reagáltatásával állítottak elő [C. Burges és munkatársai, Tetrahedron 23, 4111 (1967)]. A 17-brómetinil-3,17ß-bisz (tetrahidropiranil-oxi)-l,3,5(10)-ösztratriént a 3.256.273 számú amerikai szabadalmi leírásban említik meg. A találmány szerinti eljárással előállított 17-halogénetinil-szteroidok ugyanolyan farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek, mint a szerkezetileg analóg 17-etinil-szteroidok. Ezen túlmenően az említett előnyös vegyületek értékes köztitermékek farmakológiailag hatásos más szteroidok, mint például a 83109753.0 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt szteroidok előállításánál. Egészen kiemelkedően értékes termékek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R4 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent, amelyek a (III) általános képletű pregnánszármazékok előállításának köztitermékei. Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók a (III) általános képletű pregnánszármazékok előállításához. A (III) általános képletben r3. r< és X, valamint a ......jelzés jelentése a fentiekben megadott, míg R6 hidrogénatomot vagy legfeljebb 7 szénatomos acilcsoportot képvisel. Ezt az átalakítást például a 4.102.908 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között lehet véghezvinni. Ennél a reakciónál azonban a katalizátorként alkalmazott higanysók helyett — meglepő módon — még jobb eredménnyel lehet használni az előbbiekben már említett ezüstsókat. 2 193568 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
