193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 62 nyiségben N-(2,6-dimetil-fenil) -3-(metil-amino)-3-piperidin-karboxamidot (238. vegyület) kapunk. — 10°C-on 8,52 súlyrész 238. vegyület, 6,79 súlyrész N,N-dietil-etil-amin és 300 súlyrész triklór-metán elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,3 súlyrész klórhangyasav-fenil-metilésztert úgy, hogy az adagolás során az elegy hőmérséklete 0°C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet először jeges fürdőben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, ezután vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szilárdítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 10,7 súlyrész (82%) mennyiségben a 107,6°C olvadáspontú 3-((2,6- -dimetil-fenil)-amino-karbonil)-3- (metil-amino)-piperidin-l-karbonsav-fenil-metilésztert (239. vegyület) kapjuk. 10,2 súlyrész 239. vegyület 90 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatában 5,67 súlyrész nátrium-bór-hidridet szuszpendálunk, majd a szuszpenziót kis adagokban keverés közben 10°C körüli hőmérsékleten és 5 alatti pH-értéken hozzáadjuk 7,55 súlyrész 40%-os vizes formaldehid-oldat, 9,44 súlyrész 3 mólos kénsavoldat és 90 súlyrész tetrahidrofurán lehűtött elegyéhez. Ekkor exoterm reakció megy végbe és a reakcióelegy hőmérséklete mintegy 30°C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizet és ezután 50%-os nátrium-hidroxid - oldatot adunk hozzá, 5 perces keverést követően a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot triklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így • 11,52 súlyrész mennyiségben 3-(dimetil-amino)-N-( (2,6- -dimetil-fenil) -amino-karbonil) -piperidin-1 - -karbonsav-fenil-metilésztert (240. vegyület) kapunk maradékként. 6,4 súlyrész -240. vegyület és 120 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és 50°C hőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 3,40 súlyrész (77%) mennyiségben 3- - (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -3-piperidin-karboxamidot (241. vegyület) kapunk. 61 1,2 súlyrész 7-oxa-biciklo [4.1.0] heptán, 2,75 súlyrész 241. vegyület, továbbá víz és etanol 50:50 térfogatarányú elegyéből 45 súlyrész elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ezután diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 255 súlyrész (68,3%) mennyiségben a 174,0°C olvadáspontú transz-3- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimeril-fenil) -1- (2-hidroxi-ciklohexil) -3-piperidinkarboxamidot (242. vegyület) kapjuk. 61. példa 9,81 súlyrész 4-( (2,6-dimetil-fenil)-amino- karbonil) -4- (metil-amino) -piperidin-l-karbonsav-fenil-metilészter és 0,9 súlyrész poli(oxi-metilén) 36 súlyrész N,N-dimetil-formamiddal készült ol’datát keverés közben olajfürdőn 1 óra leforgása alatt 100°C-ra melegítjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, 0,9súlyrész poli (oxi-metilén) -1 adunk hozzá és a keverést folytatjuk, miközben 140QC-ra melegítjük. A 140°C-on végzett keverést 1 éjszakán át folytatjuk, majd a "eakcíóelegyet vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 375 súlyrész triklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot 100 súlyrész vízzel mossuk. A vizes fázist triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 175— 175 súlyrész diizopropil-éterben háromszor forraljuk, az oldószert minden egyes alkalommal dekantálva. Az egyesített diizopropil-éteres fázisokat aktív szénnel kezeljük, majd az utóbbit kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metil-benzolban feloldjuk, majd a kapott oldatot vákuumban ismét bepároljuk. így 6 súlyrész (58,9%) mennyiségben 3-(2,6-dimetil-fenil) - l-metil-4- -oxo-1,3,8-triaza-spiro [4,5] dekán-8-karbonsav-fenil-meíilésztert (243. vegyület) kapunk maradékként. Hasonló módon állítható elő a 3-(2,6-dimetil-fenil) -1-etil-4-oxo-l ,3,8-triaza-spiro - [4,5] dekán-8-karbonsav-fenil-metilészter (244. vegyület) maradékként. 62. példa 6 súlyrész 3-(2,6-dimetil-fenil)-l-metil-4- -oxo-1,3,8-triaza-spiro [4,5] dekán-8-karbonsav-fenil-metilészter és 120 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd a ka-33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
