193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 így 2,48 súlyrész (80,0%) mennyiségben a 234,6°C olvadáspontú transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 - (2-(metil-szu lf onil-amino)-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamidot (220. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyül etek: transz- [2- [4- (dimetil-amino) -4- ( (2,6-dimetil-fenil) -amino-karbonil) -1 -piperidinil] - -c.iklohexil]-karbaminsav-etil-észter (221. vegyület), olvadáspontja 243,7°C; transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil)-1-(2-( 1-oxo-propil-amino)-ciklohexil)-4-piperidin-karboxamid (222. vegyület), olvadáspontja 269,7°C és transz-1 - (2- (benzoil-amino) -ciklohexil) - -4- (dimetil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil )-4-piperidin-karboxamid (223. vegyület), olvadáspontja 248,9°C. 53. példa 3,16 súlyrész transz-1-(2-amino-ciklohexil)-4-(dimetil-amino)-N- (2,6-dimetil-fenil)-4- -piperidin-karboxamid 160 súlyrész vízzel készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 5,52 súlyrész tömény sósavoldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez hozzáadjuk 8,16 súlyrész kálium-cianát 40 súlyrész vízzel készült oldatát, majd az adagolás befejezését követően a keverést szobahőmérsékleten 10 napon át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután ammónium-hidroxidot adunk, majd triklór-metánnal kétszeres extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és acetonitrilben forraljuk. Ezután a terméket még forrón kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,77 súlyrész (22%) mennyiségben a 243,2°C olvadáspontú transz-l-(2-(amino-karbonil - -amino)-ciklohexil)-4-(dimetil-amino) - N - - (2,6-dimetil-feni l)-4-piperidin-karboxamidot (224. vegyület) kapjuk. 54. példa 80 súlyrész meleg metanolban feloldunk 22 súlyrész transz-4-(dimetil-amino)-N-(2,6- -dimetil-fenil) -1 - (2- (fenil-metil-amino) -ciklopentil)-4-piperidin-karboxamidot, majd az így kapott oldatot keverés közben jeges fürdőben lehűtjük és ezután hozzáadunk 10 súlyrész 0°C-ra lehűtött oxiránt. A reakcióelegyet ezt követően jeges fürdőben egy éjszakán át keverjük, majd magától szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd lehűtjük és triklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográíiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A harmadik frakciót különítjük el, majd bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 3,7 súlyrész (15%) mennyiség57 ben a 161,3°C olvadáspontú transz-4-(dimetil-amino) -N-(2,6-dimetil-fenil)-1- [2- ( (2-hidroxi-etil) - (fenil-metil) -amino) -ciklopentil] -4- -piperidin-karboxamidot (225. vegyület) kapjuk. 55. példa 2 súlyrész transz-l-(2-amino-ciklohexiI)-4-( dimetil-amino)-N- ( 2,6-dimetil-fenil ) -4-piperidin-karboxamid, 2 súlyrész poli(oxi-metilén), 1 súlyrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 200 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott vizes oldatot kétszer diklór-metánnaí extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal kisózzuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A három extraktumot egyesítjük, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,13 súlyrész (52,3%) mennyiségben a 170,80°C olvadáspontú transz-4- (dimetil-amino) -1-(2-(dimetil-amino)-ciklohexil )-N- (2,6-dimetil-fenil) -4- -piperidin-karboxamidot (226. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil)-l - [2- (metil- (fenil-metil) -amino)-ciklohexil] -4-píperidin-karboxamid (227. vegyület) és transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil - -fenil)-1 - [2- (etil - (fenil-metil) -amino)-ciklohexil]-4-piperidin-karboxamid (228. vegyület) maradékként. 56. példa 2,4 súlyrész transz-4-(dimetil-amino)-N(2,6-dimetil-fenil) -l - [2- (metil - (fenil-metil) - amino) -ciklohexil] -4-piperidin-karboxamid és 120 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és 50°C-on 1 súlyrész 10% fémtartalmú palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,37 súlyrész (71%) mennyiségben a 188,4°C olvadáspontú transz-4-(dimetil-amino)-N- (2,6-dimetil-fenil) -1- (2- (metit-amíno)-58 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
