193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
likagélen oszlopkromatográíiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 92:8 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,38 súlyrész (34%) mennyiségben a 184,3°C olvadáspontú transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 -(4-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin - -karboxamidot (196. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: cisz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimet il -fenil) -1- (4-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid (197. vegyület), olvadáspontja 215,2°C; 4- (dimetii-amino) -1 - (2,4-dihidroxi-butil ) - -N-(2,6-dimetil-fenil) -4-piperidin-karboxamid (198. vegyület), olvadáspontja 157,1°C; 1 - (2,4-dihidroxi-2-metil-butil) -4- (dimetii - - amino) -N - (2,6-dimetii- fenil) -4-piperidin - -karboxamid (199. vegyület), olvadáspontja 162,8°C; t±)-( l - (la,2ß,5ß) )-1- (2,5-dihidroxi-ciklohexil) -4-(dimetil-amino) -N-(2,6-dimetil-fenil)-4-piperidin-karboxamid (200. vegyület), olvadáspontja 188,5°C; (±)-(l-(la>2ß,5a)-l - (2,5 -dihidroxi-ciklohexil) -4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetii-fenil)-4-piperidin-karboxamid (201. vegyület), olvadáspontja 187,0°C és (±) - (l-(la,2ß,4a)-l-(2,4-dihidroxi-ciklohexil) -4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil)-4-piperidin-karboxamid (202. vegyület), olvadáspontja 212°C. 46. példa Keverés közben 5,6 súlyrész transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 - (2-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid, 2,05 súlyrész N,N-dimetil-4-piridi!-amin és 65 súlyrész diklór-metán lehűtött elegyéhez hozzáadunk 1,5 súlyrész propanoil-kloridot, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezt követően 4 súlyrész metanolt és vizet adagolunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográíiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük es szárítjuk. így 4,32 súlyrész (67%) mennyiségben a 174,3°C olvadáspontú transz- [2- [4- (dimetil-amino)-4- ((2,6-dtmetil-fenil)- amino-karbonil)- 1-piperídinil] - -ciklohexil]-propanoátot (203. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimet il - -fenil ) -1 - (2-h id roxi-ciklohexil) -4-piperidin - -karboxamíd-acetát (észter, 204. vegyület), olvadáspontja 168,4°C; és 53 transz- [2- [4- (dimetil-amino) -4-( (2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil)-1 -piperidinil] - -ciklohexil]-benzoát (205. vegyület), olvadáspontja 160,9°C. 47. példa Keverés közben 8,2 súlyrész transz-4-(dimetil-amino) -N - (2,6-dimetil-fenil ) -1 - (2-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid, 3,1 súlyrész N,N-dimetil-4-piridil-amin és 260 súlyrész diklór-metán jeges fürdővel hűtött elegyéhez hozzáadjuk 6 súlyrész (+)-a-metoxi - a-(trifluor-metil)-feníl-acetil- klorid 65 súlyrész diklór-metánnal készült oldatát,majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklete négy hétvégén át keverjük. Ezt követően 8 súlyrész metanolt adunk hozzá, majd 50—50 súlyrész vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,8 súlyrész (21%) mennyiségben a 190,0°C olvadáspontú (A-)- [2- ^-(dimetil-amino) -4- ( (2,6-dimet il-fenil) - amino - -karbonil) -1 -piperidinil] -ciklohexil] -a-metoxi-a-(trifluor-metil)-fenil-acetátot (2Q6. vegyület) kapjuk. Lambda589 = —22,5715° (c=l%, triklórmetán). A második frakciót is elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 1,7 súlyrész (13%) mennyiségben a 176,7°C olvadáspontú (B+)-[2-[4-(dimetilamino) -4- ( (2,6-dimetíl-fen ií ) - amino-ka rbonil) -1 -piperidinil] -ciklohexil] -a-metoxi-a- (triluor-metil)-fenil-acetátot (207. vegyület) kapjuk. Eambda589 = -f-63,0332°C (c=l%, triklór-metán) . Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: (A+)- [2- [4-(dimetil-amino)-4-( (2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil) -1 -piperidinil] -ciklohexil ] -a-metoxi-a- (trifluor-metil) -fenil-acetát (208. vegyület). olvadáspontja 200,2°C és lambda5g9 = +22,02oC (c=l%, triklór-metán) és (B~)- [2- [4-(dimeti!-amino)-4-( (2,6-dimetsl-fenil)-amino-karbonil) -1 -piperidinil] -ciklohexil] -a-metoxi-a- (trifluor-metil) -fenil-acetát (209. vegyület), olvadáspontja 176°C és lambda589 = —64,35°C (c=l%, triklór-metán) . 48. példa Keverés közben 5,6 súlyrész transz-4-(dimetil-amino)-4- [( (2,6-dimetil-fenil)-amino)-karbonil]-3’-hidroxi- [ 1,4’-bipiperidin]-l’-karbonsav-etilészter, 7,0 súlyrész kálium-hidr-54 29 193566 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
