193554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-triaza-dekán-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-triaza-dekán-származékok előállítására. A találmány közelebbről az (I) általános képletíí, 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-triaza-dekánok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül a gyűrűben adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1—3 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport; vagy (1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű, 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-ítalil-l,5,10-triaza-dekán-származékot — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — hidrazinnal vagy valamely hidrazinszármazékkal reagáltatva a ítalilcsoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy- a (III) képletű vegyületet valamely védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük, olyan (II) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R, és R2 jelentése azonos, vagy — a (III) képletű vegyületet először az R2 csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk koronaéter jelenlétében (IV) általános képletű vegyületet kapva, és a koronaéter eltávolítása után a kapott vegyületet az R, csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R, és R2 jelentése eltérő. Az (I) általános képletű 1,5,10-triaza-dekán-származékok a 10-es helyzetben helyettesített 1,5,10-triaza-dekánok (N3-helyettesitett spermidinek) előállítására használhatók. A spergualin például — melyet mikroorganizmus-tenyészetből izoláltak (Takeuchi T. és munkatársai, J. Antibiotics, 34, 1619 (1981)) —- tumorellenes hatással rendelkezik. A fenti vegyületet — amelynek szerkezete Umezawa H. és munkatársai (J. Antibiotics, 34, 1622 (1981)) szerint az (V) képlet szerinti — Kondo S. és munkatársai (J. Antibiotics, 34, 1625 (1981)) l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekánból állították elő szintetikus úton. Az (I) általános képletű vegyületek közül ezidáig csak az 1,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triaza-dekán ismert a fenti irodalmi helyről. A fenti vegyületet az 1. reakcióvázlat szerinti 6 lépéses eljárással állították elő. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban az (A) képletű 3-amino-propanolt terc-buti 1-4,6- -dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonáttal reagáltatva terc-butoxi-karbonilezték (Boc). A kapott (B) képletű vegyületet p-toluol-szulfonil-1 2-kloriddal (TosCl) reagáltatva (C) képletű vegyületet kaptak. A (C) képletű vegyületet benzil-oxi-karbonil-amino-butil-aminnal (Z-amino-butil-amin) reagáltatták. A kapott (E) képletű vegyületet ismét terc-butil-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tiokarbonáttal terc-butoxi-karbonilezték, és a kapott (F) képletű vegyületet 5% fémtartalmú bárium-karbonát hordozós palládium katalizátor jelenlétében redukálva (G) képletű 1,5-di (terc-butoxi-karbonil ) -1,5,10-triaza-dekánt kaptak. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket triaza-dekánból (spermidinból) egyszerűen elő lehet állítani, és ez a szintézis kevesebb lépésből áll, mint az ismert eljárás. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban'ismertetjük. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagában, a (II) általános képletű vegyületben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül valamely ftalilcsoporttól eltérő amino-védőcsoport, így fenil-(1—3 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport lehet. A fenil-csoport adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal lehet szubsztituálva Előnyös védőcsoportként például a fenilgyűrűben adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportot — így a p-metoxi-benzil-oxi-karbonil csoportot —, vagy egy terc-alkoxi-karbonil csoportot — így terc-butoxi-karbonil- vagy terc-pentoxi-karbonil-csoportot —‘ említjük. A (II) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői többek között az alábbi vegyületek: 10-ftalil -1,5-di (benzil-oxi-karbonil ) -1,5,10- -triaza-dekán, 10-ftalil-1,5-di (p-metoxi-benzil-oxi-karbonil ) - -1,5,10-triaza-dekán, 10-ftalil -1,5-di (terc-butoxi-karbonil) -1,5,10- -triaza-dekán, 10-ftalil -1,5-di(terc-pentoxi karbonil)-1,5,10- -triaza-dekán, 10-ftalil -1 - (terc-butoxi-karbonil) -5- (benzil-oxi-karbonil)-1,5,10-triaza-dekán, 10-ftalil -1- (benzil-oxi-karbonil ) -5- (terc-butoxi-karbonil)-1,5,10-t riaza-dekán. A fenti (II) általános képletű vegyületekből a ítalilcsoportot bármely ismert eljárással eltávolíthatjuk. A fenti eljárások leírása például az alábbi irodalmi helyeken találhatók: JShiroh Akabori, Takeo K&neko és Kohzoh Narita: Tanpakushitsu Ktfgaku (Protein Chemistry) 1, Amino acids Peptides, Kyohritsti Shuppan, (1969)j; [Nobuo Izumiya,. Tetsuo Katoh, Motoyoshi Ohno és Akihiko Aoyagi: Peptide Gosei (Peptides Synthesis) Maruzen, (1975) ]; [E. Schröder és K. Lübke: The Peptides, Academic Press, New York, (1965)]; [E. Wüsch: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden, Georg Thieme Verlag Stuttgart, (1974)]; és (M. Bodanszky és M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Intercience Publishers, New York, (1976) ]. A ftalilcsoport eltávolítását célsze-2 193554 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
