193552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új omega-merkapto-propionsav-amid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193552 Ságokkal rendelkeznek: elsősorban enkefalináz-gátló és igen kedvező fájdalomcsillapító hatásaikkal tűnnek ki. Az enkefalináz egy dipeptidil-karboxi-peptidáz enzim, amely a metionin- és leucin-enkefalint a harmadik és negyedik aminosav között specifikusan hidrolizálja, és így egy tirozil-glicil-glicin (Tyr-Gly-Gly) tripeptidet tesz szabaddá [Swerts, J. P. és munkatársai: Eur. J. Pharmacol. 57, 279 (1979)]. Az enkefalináz tehát az enkefalinok, azaz az opiátreceptorok természetes, endogén ligandumainak fiziológiai lebontásában közvetlenül részt vesz. A találmány szerinti vegyületek — amelyek az enkefalinok fiziológiai lebomlását fékezik — ennek következtében a szervezetnek a fájdalommal szemben fellépő, védekező reakcióit serkentik (stimulálják). Ezek a tulafdonságok indokolttá teszik az (I) képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból alkalmas savakkal alkotott sóinak gyógyszerként való alkalmazását. A találmány szerinti hatóanyagok közül különösen figyelemre méltók a következők: — a- (Merkapto-metil) - (N-fenil) -fenil-propionsav-amid; — S- [3-Oxo-3-(fenil-amino)-2- (fenil-metil )-propil ] etán-tioát; — a-(Merkapto-metil) -N- (3-metoxi-fenil) -fenil-propionsav-amid; — a- (Merkapto-metil)-N- (4-metoxi-fenil) -fenil-propionsav-amid; és — a - (Merkapto-metil)-N- (4-piridil) -fenil-propionsav-amid, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói. A találmány szerinti hatóanyagok izom-, izületi, ideg-, reumás, fog-, migrénes és övsömör okozta fájdalmak enyhítésére, elsősorban artrózis és lumbago fájdalmas tüneteinek kezelésére, továbbá fertőzéses és lázas állapotok kiegészítő kezelésére alkalmasak. Az (I) képletű vegyületekből, valamint azok savakkal alkotott sóiból azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Ezek a gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális úton adagolhatok; továbbá a bőrön és a nyálkahártyákon helyi kezeléssel is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és a modern embergyógyászatban alkalmazott gyógyszerformákká — például egyszerű vagy cukorbevonatos tablettákká, kapszulákká, granulumokká, végbélkúpokká, injekciós készítményekké, kenőcsökké, krémekké, gélekké és aeroszol készítményekké — alakíthatók. Ezek a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A hatóanyag a gyógyszerkészítésben szokásos hígító- és vivőanyagokkal keverhetők; ilyenek például a ta 1 - kum, gumiarábikum laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vívőanyagok, növényi vagy állati eredetű, 3 zsírszerű anyagok, paraffinszármazékok, glikolok, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és tartósítószerek. Az adagolás kiviteli módja az adagolás útjától, a kezelni kívánt kóros állapottól és a kezelni kívánt egyéntől függ. Felnőtt egyén esetében szájon keresztül történő adagolás során 20 mg-tól 2 g-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot. Egyes (II) képletű kiinduló anyagokat Ondetti és munkatársai a 4 053 651 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölnek. Az e leírásban nem szereplő (II) képletű anyagok a jelen leírásban megadott módszerekkel előállíthatok. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa S- [3-Oxo-3- (fenil-aminő) -2-(fenil-metil) --propil]-etán-tioát előállítása A) lépés a-(Acetil-tio-metil) -fenil-propionil-klorid előállítása 1,21 g a-benzil-akrilsavat [e vegyület C. Mannich és munkatársai (Chem. Ber. 57B, 1116 (1924)] módszerével állítható elő] 0,8 g tioecetsavban oldva 1 órán át argonatmoszférában, szobahőmérsékleten tartunk, majd 1 órán át 100°C hőmérsékleten hevítjük, utána a tioecetsav feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0°C-on 1,8 g tionil-kloridot csepegtetünk. Az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, másnap a tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml benzolt adunk, ezt is lepároljuk vákuumban, és az olajszerű maradékot desztilláljuk. így 1,87 g A) lépés cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 0,01 torr nyomáson 150°C. B) lépés S- [3-Oxo-3- (fenil-amino)-2- (fenil-metil) -propil]etán-tioát előállítása 4,2 g anilin 250 ml diklór-metánnal készült oldatát argonatmoszférában,-35°C hőmérsékleten 16 g A) lépésben készült savklorid és 250 ml diklór-metán elegyéhez adagoljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött anilin hidrokloridot kiszűrjük, a szürletet 0,1 n sósavoldattal, majd vízzel (semleges kémhatásig) mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott nyers termékhez, melynek súlya 21 g, 100 ml pentánt és 50 ml étert adunk. A kapott terméket elkülönítjük, vákuumban megszárítjuk. így 16 g hozammal jutunk a B) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékéhez, op.: 110°C. 2. példa a- (Merkapto-metil) - (N-fenil) -fenil-propionsav-amid előállítása. 6 g 1. példa szerint készült vegyület 100 ml metanollal készült oldatához argonatmoszfé-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
