193547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7H-dibenzo [a,c]-ciklohept-5-én-7-on-származékok továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó antidepresszáns hatású és a gyomor- és bélrendszer fekélyeinek gyógyítására alkalmas készítmények előállítására
193547 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Rz jelentése metil- vagy etilcsoport,vagy R1 és R2 együttesen, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy 1-3 szénatomos N-alkil-piperazino-csoportot képez, n jelentése 2 vagy 3, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és X jelentése vegyértékkötés, vagy oxigénatom, és ezek szervetlen és szerves savakkal képzett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R3 jelentése a fenti, vegyületet, ha X jelentése vegyértékkötés, a) valamely (III) általános képletű, ahol Hal jelentése halogénatom, és n, R1 és R2 jelentése a fenti, Grignard-vegyülettel, vagy b) valamely (IV) általános képletű, ahol n, R és R2 jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, vagy c) valamely (V) általános képletű, ahol R3 jelentése a fenti, és R4 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó al ki lesöpört, vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel, reagáltatunk, vagy pedig d) abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom, akkor a kiindulási (II) általános képletű vegyületet először erős bázis segítségével a megfelelő enoláttá alakítjuk, majd így reagáltatjuk valamely (VI) általános képletű, ahol Hal' jelentése halogénatom, és R1 és R2 jelentése a fenti, vegyülettel, és kívánt esetben az így előállított (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves sav segítségével annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, kívánt esetben kísérő és adalékanyagok mellett. A találmány szerinti eljárás a) és d) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint e reakciókat 20°C és 60°C közötti, és előnyösen körülbelül 30°C hőmérsékleten végezzük. A reakciókat előnyös módon valamely semleges szerves oldószerben, mint például dietil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidro-furánban vagy dimetil-formamidban végezzük. Az így előállított (I) általános képletű új vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon végezhetjük. A jelen találmány szerinti eljárás egyes változataiban kiindulási anyagként használt 1 2 [(II)-(VI)] általános képletű vegyületek részben ismertek. Az olyan kiindulási vegyületek előállítását, amelyeket az irodalomban korábban nem írtak le, a jelen leírásban megadjuk. Előnyös, ha R1 és R2 együttesen, a kapcsolódó nitrogénatommal N-metil-piperazino-csoport. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, továbbá metilcsoport vagy etilcsoport; n jelentése előnyösen 2. Az R3 helyén szereplő halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom lehet, előnyös a klóratom. A Hal helyén szereplő halogénatom bármely olyan halogénatom lehet, amely a Grignard-reakció körülményei között reakcióba lép. Itt előnyösen brómatomot alkalmazunk. A Hal' helyén szereplő halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A (JII) általános képletű Grignard-vegyületeket önmagában ismert módon, a megfelelő alkil-kloridokból vagy alkil-bromidokból magnézium segítségével állítjuk elő (lásd például Houben-Weyl, 13/2a, 63; vagy Rosseels és munkatársai, Synthesis, 1970, 302). A (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, a megfelelő trifenil-foszfónium-bromidokból állítjuk elő (lásd például a 78, 150 000 számú japán szabadalmi leírást). Az (I) általános képletű szabad bázisokat úgy alakítjuk át ezek gyógyászatilag elfogadható sóivá, hogy e bázisokat valamely alkalmas szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, foszforsavval, bróm-hidrogénsavval, ecetsavval, fumársavval, oxálsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalícilsavval, malonsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval vagy aszkorbinsavval reagáltatjuk. A hatóanyagokból úgy készítjük el a gyógyászati készítményeket, hogy a szokásos, önmagában ismert adalékanyagokat és cseppfolyós vagy szilárd halmazállapotú vivőanyagokat használjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, cseppfolyós vagy szilárd gyógyszerformákat orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) széles dózistartományon belül alkalmazhatjuk. A cseppfolyós készítmények szokásos adalékanyagai például a tartarát- és citrát-pufferek, etanol, komplexképző anyagok (mint például az etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem-toxikus sói), valamint a nagy molekulasúlyú polimer anyagok (mint például a cseppfolyós polietilén-oxid), amelyek szabályozzák a készítmény viszkozitását. Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, finom eloszlású kovasav, nagy molekulasúlyú zsírsavak (mint például a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd, nagy molekulasúlyú 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
