193530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(3-O-monoszubsztituált vagy 1,3-di-O-szubsztituált propoxi-metil) -guanin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193530 25°C-on. A reakcióelegyet 5-24 órán át, előnyösen 10-18 órán át keverjük 10-30°C-on, előnyösen 15-25°C-on. A B. reakcióvázlat szerint a (VII) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) képletű guanint ecetsavanhidríddel forraljuk 10- -24 órán át, előnyösen 12-18 órán át. A (VII) képletű N2,9-diacetil-guanint az (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk a (VIII) képletű vegyületté. A reagáltatást oldószer nélkül vagy oldószerben, például dioxánban, szulfolánban stb. végezzük, katalitikus menynyiségű sav, például bisz(p-nitro-fenil)-foszfát, toluol-szulfonsav, metil-foszfonsav vagy diklór-ecetsav jelenlétében, előnyösen bisz(p-nitro-fenil)-foszfát jelenlétében, 75-200°C- on, előnyösen 110-180°C-on. A reagáltatást általában úgy végezzük, hogy 1 mól (VII) képletű vegyületre 0,8-1,2 mól (V) képletű vegyületet veszünk'. A védőcsoportként jelenlevő benzilcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el a (VIII) képletű vegyületből. Ilyen módon a (IX) képletű vegyületet kapjuk. A valamely oldószerben, például vizes metanolban oldott (VIII) képletű vegyülethez adjuk a katalizátor, például palládium/szén szuszpenzióját. A hidrogéngázt 15-200 psi, előnyösen 30-80 psi nyomáson vezetjük az elegybe. A (X) képletű vegyülethez a (IX) képletű vegyület dezacetilezésével jutunk. A dezacetilezést bázissal, például ammóniával végezzük, amelyet egy alkoholban, így metanolban oldunk. A (IX) képletű vegyület és a bázis oldatát 5-36 órán át, előnyösen 10-24 órán át keverjük 10-30°C-on, előnyösen 15-25°C-on. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R' és/vagy R2 jelentése egy -C(Y)OR7 vagy -C(S)OR8 általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (XV) általános képletű közbenső terméket készítünk, ahol W jelentése hidrogénatom vagy 1 -karbonil-imidazolil-csoport és Wa jelentése 1-karbonil-imidazolil-csoport, vagy W jelentése hidrogénatom vagy 1-tiokarbonil-imidazolil-csoport és Wa jelentése 1-tiokarbonil-imidazolil-csoport, majd ezt az intermediert egy R7OH, illetőleg R8OH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R7 és R8 jelentése a fenti. Ha R' és/vagy R2 jelentése -C(0)OR7 csoport, a (X) képletű vegyületet és l,l’-karbonil-diimidazolt 1:10 mólarányban, előnyösen 1:3-5 mólarányban reagáltatunk. A reakciókomponenseket valamely oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidinben, hexánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, toluolban stb. keverjük szobahőmérséklet és 70°C közötti hőfokon, előnyösen 45-65°C-on, 9-24 órán át, előnyösen 15-20 órán át. Az oldószer eltávolítása után a kapott közbenső terméket — amely a (XV) általános képletű mono- és dikarbonil-imidazol keveréke lehet — a megfelelő alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk, 7 adott esetben katalizátor, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, 50-200°C-on, előnyösen 75-125°C-on, 12-48 órán át, előnyösen 18-36 órán át. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, például kromatográfiával különítjük el. Az (I) általános képletü monokarbonátot szintén kromatográfiás úton választhatjuk el az (I) általános képletű dikarbonáttól. Abban az esetben, ha Y jelentése kénatom, a fentiek szerint járunk el, azonban az 1,1’-karbonil-diimidazol helyett l.l’-tiokarbonil-diimidazolt használunk. Az l,l’-karbonil-diimidazol többek között az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be. A reagáltatásokhoz használt alkoholok és aminok a kereskedelemből beszerezhetők, vagy ha nem vásárolhatók meg, akkor ismert módon előállíthatok. Az alkoholokat például a megfelelő aldehid redukciójával készíthetjük, vagy az aminokat a megfelelő nitrovegyület redukciójával nyerhetjük, vagy úgy, hogy ammóniát a megfelelő halogénezett szénhidrogénnel reagáltatunk. Az R1 és/vagy R2 helyén egy -C(0)OR7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) képletű vegyületet egy [R7OC(0)]20 általános képletű reagenssel reagáltatunk. A reakciókomponenseket oldószerben, példá’ul dimetil-formamidban, katalizátor, mint 4- (dimetil-amino) -piridin jelenlétében keverjük szobahőmérséklet és 50°C közötti hőfokon, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-5 napig, előnyösen 1,5-4 napig. A képződő (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, például kromatográfiás úton különítjük el. Az R1 és/vagy R2 helyén -C(0)OR7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol R7 jelentése a fenti, egy további módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy először a (X) képletű 9-(l,3-dihidroxi-2- -propoximetil) -guanint ecetsavanhidríddel reagál ta tva 9- ( 1,3-diacetoxi-2-propoximetil) - -guaninná alakítjuk — ez a reakció ecetsavanhidrid feleslegével, oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy oldószer nélkül, szobahőmérsékleten 2-3 nap alatt megy végbe — majd a diacetoxi-vegyületet valamely tritil-típusú védőcsoportot biztosító reagenssel, például trifenil-metil-kloriddal (tritil kloriddal), 4-metoxi- fenil - difenil-metil-kioriddal (mono-metoxi-tritil-kloriddal) stb. reagáltatjuk. A tritilező reagensek beszerezhetők például az Aldrich Chemical Co. cégtől. A reakciókomponenseket oldószerben, például dimetil-formamidban, piridinben stb. hevítjük katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, 40- 70°C-on, előnyösen 45-60°C-on 8-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át. A védőcsoporttal ellátott aminovegyületet a szokásos módszerekkel, például kristályosítással különítjük el, majd az acetátcsoportokat bázissal, pél-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
