193529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékainak előállítására
193529 leiben R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a már megadott, a......jel pedig kettős kötést képvisel; b) Egy (III) általános képletéi vegyiiletet, melynek általános képletében R,, R2, R3, R4, Rg és Z jelentése a már megadottakkal egyező, egy (I) általános képletéi vegyiiletté redukálunk, ahol R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a fenti, a----jel pedig egyes kötést képvisel; c) Egy, az a) eljárás szerint kapott (IV) általános képletü vegyiiletet, melyben R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a korábbiakban megadott, egy (I) általános képletü vegyületté redukálunk, ahol R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a fentiekben megadott, a----- jel pedig egyes kötést képvisel; továbbá kívánt esetben az a) c) eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyüietekké alakítjuk át, amelyekben R2 -OC(R’R”)COOR általános képletü csoport, ahol R, R’ és R” jelentése a Fenti; és kívánt esetben egy kapott, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyiiletet szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy kapott, szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet észtereziink, vagy kívánt esetben egy kapott, R2, R3 és/vagy R4 jelentésében szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyiiletet R2, R3 és/vagy R4 jelentésében aminokarbonilcsoportot tartalmazó vegyületté amidálunk, vagy kívánt esetben egy kapott, R2 jelentésében szabad vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (!) általános képletü vegyületet R2 jelentésében hidroximetílcsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletü vegyiiletet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk. Amikor a (II) általános képletnek megfelelő valamelyik vegyületben M aktív savszármazék gyökét jelöli, akkor az egy acilcsoport, például 2—4 szénatomos acilcsoport, különösen acetilcsoport, de lehet mezil- vagy tozilcsoport is. Valamely (11) általános képletü vegyület a) eljárás szerinti átalakítása egy (I) általános képletü vegyületté alkalmas oldószer — mint például jégecet, ecetsavanhidrid-piridin elegy, dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy benzol —, továbbá egy erős sav, például tömény kénsav, sósav vagy p-toluol-szulfonsav megfelelő mennyisége — akár katalitikus mennyisége — jelenlétében, 50°C és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőfoktartományban hajtható végre. Ugyanezt az átalakítást a (11) általános kép leinek megfelelő valamelyik vegyület töménysavban — pl. hidrogén-kloridban vagy hidrogén-bromidban — iörténő visszafolyatásával 6 9 is megvalósíthatjuk. Ha a (II) általános képletü vegyületben M acilcsoportot, különösen acetilcsoportot jelent, a reakció előnyösen mintegy 200 és 300°C közötti hőmérsékleten, pirolízissei szintén kivitelezhető.A (III) és (IV) általános képletü vegyületek b), illetve c) eljárás szerinti, (I) általános képletnek megfelelő vegyületre vezető redukciója például katalitikus hidrogénezéssel történhet, megfelelő katalizátor, pl. palládium, platina, platina-dioxid, ruténium vagy Raney-nikkel, valamint alkalmas oldószer, előnyösen metilalkohol, etilalkohol, ecetsav, ciklohe.xán, n-hexán, etil-acetát, benzol vagy toluol jelenlétében, légköri nyomás és kb. 30-105 Pa közötti nyomáson, valamint szobahőmérséklet és kb. 100°C közötti hőmérséklettartományban. A (111) általános képletü vegyületek a Clemmensen eljárással is redukálhatok, azaz sósavban eloszlatott cink-amalgámmal. Az (I) általános képletü vegyületek kívánt esetben egy másik, szintén (I) általános képletü vegyületté átalakíthatok. Ezek az átalakítások ismert módszerekkel valósíthatók meg. így például az olyan (1) általános képletü vegyületek, melyek észterezett karboxilcsoportot tartalmaznak, szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten savas vagy bázikus hidrolízissel szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyüietekké alakíthatók. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek ugyanakkor észterezett karboxilcsoportot tartalmazó U) általános képletü vegyüietekké alakíthatok át észterezéssel, például a megfelelő savhalogenidnek, például savkloridnak alkalmas 1—4 szénatomos a 1 ki 1 -aIkohol feleslegével való reakciója útján, vagy közvetlen észterezéssel saVas katalízis segítségével, azaz vízmentes hidrogén-klorid, vagy tionil-klorid, vagy bór-trifluor-éterát jelenlétében. Szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek átalakíthatok -CONH2 csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyüietekké. Szabad karboxílcsoport megfelelő áruiddá alakítása közbenső reakcióterméken keresztül kivitelezhető, mely köztitermék vagy elkülöníthető, vagy nem. Ilyen közbenső reakciótermékek lehetnek; aktív észterek, mint például nitro-fenil-észterek, vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek, továbbá savhalogenidek, előnyösen savkloridok, vegyes anhidridek, például etoxi-karbonilvagv tercier-butil-karbonil-anhidridek, valamint a savnak d ici k 1 ohexi 1 -karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal való reakciója során in situ kapott reaktív köztitermékek. A peptidek szintézisében is szokásosan alkalmazott hagyományos módszerekkel előállított reaktív köztitermékeket —10°C és 50CC közötti hőmérséklettartományban ammóniával, vagy megfelelő oldószerben oldott alkalmas aminnal, illetve magával a feleslegben alkalmazott aminnal hozzuk reakcióba. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
