193529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékainak előállítására
193529 A találmány biciklusos vegyületek, a 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán, 2H-1 - benzopirán, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 1,2-dihidro-naítalin N-imidazolil-származékainak előállítási eljárására vonatkozik. Ismeretes, hogy némely imidazol vázzal rendelkező vegyidet, például maga az imidazol, az l-alkil-imidazolok és az l-(2-izopropil-fenil) -imidazol-származékok képesek tromboxán A2 (TXA2) szintetáz inhibitálásra (Prostaglandins, 13. kötet, no. 4, p. 611, 1977; Biochemical and Biophysical Research Com munocations, 80. kötet, no. 1, p. 236, 1978). Minthogy azonban az imidazol és az alacsonyabb szénatomszámú l-alkil-imidazolok csak igen gyenge TXA2 inhibitáló hatást mutatnak, e vegyületek gyógyszerként való alkalmazásának nincs gyakorlati jelentősége. Ezért nagyon fontos, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, melyek a TXA2 szintetáz tekintetében erőteljesebb és specifikusabb inhibitor-hatással rendelkeznek. Újabban különféle imidazolii-származékok közül éppen az 1-kromán N-imidazolil-származékait (4,342,775 számú USA szabadalmi leírás), valamint az 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, az indán és a 2-es helyzetben helyettesített 1-kromán N - imidazolil - származékait (2,106,509 A számú brit szabadalmi leírás) szintetizálták. E vegyületeknek tekintélyes vérlemez-aggregáiódást gátló aktivitása van, TXA2 szintetáz inhibitorként viszont semmi aktivitást nem mutatnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos imidazolil-származékok — noha szerkezetileg összefüggésben állnak a 4,342,775 számú USA szabadalmi leírásban, illetőleg a 2,106,509 A számú brit szabadalmi bejelentésben leírt vegyületekkel — a TXA2 szintézis erős szelektív inhibitoraiként, sőt egyben a PG12 szintézis stimulátoraiként hatnak. Ezeknek a vegyületeknek az előállítására irányul a találmány. Pontosabban megfogalmazva, a találmány az (I) általános képletü vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói előállítására irányul, mely általános képletben — a -.......jel egyes vagy kettős kötést jelent; — Z oxigénatomot, vagy metiléncsoportot képvisel; R, hidrogén- vagy halogénatomot;- R2 hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxi-metil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent; R-jhidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy 1—4 szénalomos alkanoilcsoport; R , hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, karboxil-, 1—4 szénatomos alk-1 oxi-karbonil- vagy karbamoiicsoport, vagy R,, R2, R3 és R4 egyike -CH=CH-COOR vagy R’ I-O-C-COOR általános képletű csoport, a ! R” képletekben R, R’ és R” egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, - - Rghidrogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, míg R,, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot képvisel. A találmány magában foglalja az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítását is. Az (I) általános képletű vegyületek pozícióinak azonosítására a hagyományosan elfogadott számozási rendszert használtuk, melyet a 0. táblázat példáin mutatunk be. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a következők lehetnek: savaddíciós sók szervetlen savakkal, mint például salétromsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval; savaddíciós sók szerves savakkal, mint például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoésav, fahéjsav, mandulasav és szalicilsav; sók szervetlen bázisokkal, mint például alkálifém-, különösen nátrium- és káliumbázisokkal, továbbá a 1 káliföldfém-s különösen kalcium- vagy magnéziumbázisokkal; sók szerves bázisokkal, mint például al kil-aminokkal, előnyösen trialkil-aminnal. A halogénatomok fluor-, klór- és bróm-, előnyösen klór- és brómatomok lehetnek. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoportok előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport lehet. Amikor R, és R3 közül az egyik halogénatomot képvisel, a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. Amikor R’ és/vagy R” 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyös a metil- vagy etilcsoport. Amikor R,, R2, R3 és R4 valamelyike egy R’ I-O-C-COOR általános képletű csoportot kép-R” visel, R, R' és R” előnyösen — egymással megegyezően vagy egymástól különbözően — hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
