193527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193527 A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány kiterjed az (I) általános képlett! ergolin származékok előállítására, ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; ^ R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport; ja jelentése 1 vagy 2; 15 R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport; X jelentése oxigénatom vagy egy = NR7 2o \ vagy -N—C-R8 általános képletü csoport, mely utóbbiban a szénatom a gyűrű nitrogénatomjai között helyezkedik el, és amelyekben R7 jelentése hidrogénatom vagy 25 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R8 jelentése pedig amino-, di(l-4 szénatomszámú alkilj-amino-, metil- vagy fenilcsoport. Az R4 definíciójában jellegzetes csopor- 30 tok lehetnek metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, buti!-, terc-butíi-, izobutil-, vinil-, allil- és propargilcsoportok. A találmány szerint az ergolin-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletü ß-di- 35 karbonil ergolin-származékot egy (III) általános képletü vegyülettel kondenzálunk, ahol R,, R2, R3, R4, R5, R6, jn és X jelentése a fent megadott. A kondenzációt végrehajthatjuk egy oldó- 40 szerben, mint például dimetil-szulfoxid, etanol, metanol vagy ecetsav jelenlétében 50-150°C hőmérsékleten 2-24 óra alatt. A reakció lejátszódása után a termékeket izoláljuk, és ismert eljárásokkal — például kromatográ- 45 fiásan és/vagy átkristáiyosítással — tisztítjuk. A (II) általános képletü ß-dikarbonil-ergolin-származékok ismert vegyületek, vagy pedig ismert vegyületekből kiindulva, általa- 50 nosan használt eljárásokkal előállíthatok. Közelebbről: e vegyületek előállítását kétféle módon oldottuk meg. Az első, (a) módszer abból áll, hogy 6-alkil-8-hidroxil-alkil-ergo!in valamely észterét reagáltatjuk egy ß-dikar- 55 bonil vegyületből származó nukleofil karbanim nal (lásd: United States Patent Specification No. 4252941). A fenti szintézishez kiindulási anyagként használhatók a megfelelő 6-aíkíl-8-hidroxi-alkil-ergolin hidroxilcso- 60 portjával képzett mezil-, p-tozil- és hasonló észterek. A másik, (b) módszer szerint a ß-dikarbonil ergolin-származékok egy ß-dikarbonil-vegyület és egy 6-alkil-8ß-formil-ergolin között lejátszódó Knoevenagel reakció 6g útján állíthatók elő. A reakció főtermékeként 2 1 kapott ß,y-telitetlen karbonil-vegyületeket ezután nehézfém, például palládium katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, így megkapjuk a (II) általános képletü terméket. Az ergolin-származékok jól használható vérnyomáscsökkentő és közepestől jóig terjedő antoprolaktin hatást mutatnak. A találmány kiterjed továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek valamely, a találmány szerinti ergolin-származékot egy gyógyászatilag elfogadható hígító vagy hordozó anyaggal együtt tartalmazzák. A találmányt a következőkben példák alapján szemléltetjük. 1. példa 6-Metil-8ß-(3,5-dimetil-4-pirazolil-metil)-ergoiin A 4 252 941 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban leírt módon előállított 6-metil-8ß- (3-oxo-2-acetil-buíi!)-ergolin 3 g-ját, továbbá 100 ml metanolt és 3 ml hidrazint 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk, így a címben jelzett vegyületből 2 g-nyit kapunk, olvadáspontja 300°C-nál magasabb. 2 2-31. példa Az 1. példában leírt módon, de az alábbi ß dikarbonil- és gyűrűzáró vegyületek alkalmazásával az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletü ergolin-származékokat állítjuk elő. Az 1. táblázatban az olvadáspontokat C°-okban, a kitermelési értékeket pedig %-ban adtuk meg, ß-dikarbonil vegyületek + l,6-dimetil-8ß-(3-OXO-2- -acetil-butil) -ergolin (O.p.: 165-170°C) + 6-metil-10-metoxi-8ß-(3- -oxo-2-acetil-butil) -ergolin (O.p.: 163-165°C) + l,6-dimetil-10-metoxi-8ß(3-oxo-2-aceti!-butil)- ergolin (O.p.: 121 - J22°C) + 6-metil-8ß- (4-oxo-3-acetil-pentil)-ergolin (O.p.: 160-165°C) + 6-metil-8ß-(3-OXO-2- -acetil-butil) -ergolin + 6-allil-8ß-(3-oxo-2-acetil-butil)-ergolin (O.p.: 186-188°C) -f 6-propil-8ß-(3-OXO-2- -acetil-butil) -ergolin (O.p.: 200-202°C) + 6-metil-8ß-(3-OXO-2- -etoxi-karbonil-butil) - -ergolin 4- 6 metil-8a-(3-OXO-2- -acetil-butil) -ergolin (O.p.: 198-200°C) Példák 2. 3., 9-11 4., 12-15 5., 18-20., 30., 31 6-8., 27., 29. 16., 24., 28. 17., 23. 21., 22. 25., 26.
