193523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[2'-hidroxi-3'-(1,1-dimetil-propil-amino)-propoxi]-béta-fenil propiofenon előállítására
193523 10 ben lévő l-klór-2,3-epoxi-propán kidesztillál a képződött 2- (2’,3’-epoxi-propoxi) -ß-fenil-propionfenonból. Az így kapott nyerstermék sárgás olaj, ez szobahőmérsékleten egy ideig állva megszilárdul. A kitermelés 28 g (98%). A terméket a következő művelethez nem kell tisztítani. A tiszta terméket négyszeres menynyiségű metanolból végzett átkristályosítással kapjuk, olvadáspontja 56°C. b) 2- [2’-hidroxi-3’-(l,l-dimetil-propil-amino)-propoxi] -ß-fenil-propiofenon-hidroklorid (diprafenon-HCl) 28 g (0,1 mól) l.a) példa szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban feloldunk és 26 g 1,1-dimetil-propil-aminnal (2- -metil-2-amino-bután)kezeljük. A keveréket 4 órán át keverés közben, visszafolyatással melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot melegítés közben feloldjuk 100 ml izopropanolban, és a pH-értékét 36%-os sósavval 1-re beállítjuk. A keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ekkor a vegyűlet hidrokloridja kristályos alakban kiválik. A kapott nyersterméket (kb. 36 g) azonos térfogatmennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. A vegyület hidrokloridját körülbelül 33,0 g (81,3%) kitermeléssel kapjuk fehér kristályos anyag alakjában, olvadáspontja 130— 131°C. A tiszta termék analitikai értékei az elméleti értékeknek megfelelnek. 2. példa 2- (2’-hidroxi-3’-bróm-propoxi) -ß-fenil-propiofenont dimetilformamid, mint oldószer és nátrium-karbonát, mint savmegkötőszer jelenlétében egyenérték mennyiségű 2-metil-2-amino-butánnal néhány órán áj visszafolyatással reagáltatunk. A reakciókeveréket az l.b) példa szerint feldolgozva 130°C olvadásponttal kapjuk a diprafenon-hidrokloridot. 3. példa A 2. példa szerinti eljárást ismételjék meg, kiindulási anyagként 2-(2’-hidroxi-3’-klór-propoxi)-ß-fenil-propiofenonnal, így 130— 131 °C olvadásponttal kapjuk a diprafenon-hidrokloridot. 4. példa Tabletták előállítása 9 a) A keverék komponensei diprafenon-HCl 75,00 g mikrokristályos cellulózpor (50 pm) 15,75 g poli- ( l-vinil-2-pirrolidon) 5,00 g hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 3,75 g magnézium-sztearát 0,50 JL 100,00 g b) Keverés és granulálás A diprafenon-HCl-t adott esetben szitáljuk. A magnéziumsztearát kivételével valamennyi anyagot keverőben összekeverjük, ahol a keveréket megfelelő mennyiségű granuláló folyadékkal, például vízzel vagy izopropanol-diklórmetán (1:1) keverékével megnedvesítjük. A nedves keveréket megfelelő szitán átnyomjuk, szárítószekrényben megszárítjuk és újra megszitáljuk. A száraz granulátumot a keverőben összekeverjük a magnézíum-sztearáttal. c) Előbevonó-kompozíció talkum 70,0% kalcium-szulfát-hemihidrát 26,7% finoman diszpergált szilícium-dioxid 3,3% " 100,0% d) Drazsébevonó szuszpenzió szacharóz 47,8% talkum 9,6% kalcium-szulfát hemihidrát 4,8% gumiarábikum 3,6% keményítőszirup 3,2% Macrogol®6000 2,9% titán (IV)-oxid 1,6% nátrium-dodecilszulfát 0,1% desztillált víz 26,4% 1ÖU,0Ó% A drazsémagok bevonása. A drazsémagokat forgó edényben először a drazsébevonó-oldattal megnedvesítjük, majd elegendő mennyiségű előbevonó-kompozícióval beporozzuk, úgy, hogy a drazsémagok újra szabadon guruljanak. A magokat megszárítjuk, és a fenti eljárást megismételjük. Ezután a drazsémagokat szárítószekrényben tovább szárítjuk, majd rétegesen bevonjuk a drazsébevonó szuszpenzióval, amíg a megkívánt végső súlyt elérjük. A drazsémagokat minden egyes réteg felvitele után meg kell szárítani. Tabletták préselése. Az a) szerinti keverékből tablettázógépen 40—400 mg súlyú tablettákat préselünk. A nyomóerőt és a tabletták átmérőjét úgy választjuk meg, hogy a tabletták szétmállási ideje az Eur.Pharm.szerinti viszgáló berendezésben 15 percnél kevesebb legyen, és a tabletták mechanikailag elég stabilak legyenek. 5. példa Filmbevonatú tabletták előállítása A. Komponensek. a) Tabletta (lásd a 4. példában leírt előállítási eljárást b) Filmbevonat A teljes mennyiség amit alkalmazunk 5—20%-a a tabletták súlyának és összetétele: hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 77% Macrogol 6000 (lágyító) 23% B. A tabletták készítése (lásd a 4. példában leírt eljárást) C. A filmbevonatú tabletták készítése A filmbevonat komponenseit megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
