193522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán proinzulint tartalmazó gyógyszertészeti készítmények előállítására
9 193522 zat). Abból a célból, hogy egyszerűbben öszszehasonlíthassuk a humán inzulin és a humán proinzulin biológiai hatásait, a fenti infúziókat A, B, C és D betűvel jelöljük, ahol a hormonok infúziójának sebessége az A, B, C sorrendjében nő. A hepatikus glükóz-kibocsátást (a máj glükóz kibocsátását) az alapállapotban és az összes terheléses vizsgálat során úgy határoztuk meg, hogy a kísérleti személyeknek egy folyamatos, feltöltő [3—3H]-glükóz-infúziót adtunk. A hepatikus glükóz-kibocsátás átlagos alapértéke: 87 ± 3 mg/m2/perc. Az inzulin és proinzulin visszaszorítja a hepatikus glükóz-kibocsátást. E hatás dózis-hatás összefüggéseit úgy határoztuk meg, hogy valamennyi terheléses vizsgálat során kiszámítottuk a hepatikus glükóz-kibocsátás alapértékének %-os csökkenését az euglikémiás terheléses vizsgálat során kialakuló, adott egyensúlyi hormon-koncentráció mellett. Ahhoz, hogy a hepatikus glükóz-kibocsátás az inzulinnal kiváltotthoz hasonló mértékben csökkenjen, sokkal nagyobb proinzulin szérumszintekre volt szükség. Például a 90%-os csökkentéshez a proinzulin 3,35.10~lz mól/ml koncentrációja volt szükséges, szemben az inzulin I. T 0,38.10'12 mól/ml koncentrációjával. Több különböző inzulin és proinzulin koncentráció hatásának összehasonlítása azt mutatja, hogy molárisán számítva a proinzulinnak a hepati- 5 kus glükóz-kibocsátást csökkentő hatása körülbelül 12%-a az inzulin hasonló hatásának. Amint ezt az alábbi, II. táblázat mutatja, a humán proinzulinnak a hepatikus glükóz-kibocsátást csökkentő relatív biológiai hatása 10 erősebb, mint a glükóz-kibocsátást serkentő hatása. Az A-vizsgálat során a proinzulin-infúzió 10-szer nagyobb szérumszinteket eredményezett, mint a megfelelő inzulin-infúzió (I. táblázat). 15 Amint ezt a II. táblázat szemlélteti, e két hormon infúziója összehasonlítható mértékben csökkentette a hepatikus glükóz-kibocsátást. Ezzel szemben a proinzulin infúziója során mért glükóz-felhasználási sebesség csak 20 70 %-a volt annak, amelyet az inzulin infúziója során mértünk (p kisebb mint 0,01). így az A-vizsgálatban elért proinzulin- és inzulinszintek összehasonlítható mértékben gátolták a hepatikus glükóz-kibocsátást, de a glükóz- 25 -felhasználás serkentése tekintetében a proírzulin hatása az inzulin hatásának csak 70%-a volt. í b 1 ázat 10 Az inzulin- és proinzulin-infúziók sebessége az euglikémiás terheléses vizsgálatokban, és az elért egyensúlyi hormonszintek Hormon-infúziók: A 3 C D Inzulin (mE/m2/perc) 15 40 120 240 Inzulin ( pg/m2/perc) 0,63 1,67 5,0 10,0 Proinzulin ( pig/m2/ /perc) Egyensúlyi hormonszintek (átlag ± SEM): Inzulin ( piE/ml) Inzulin (10'12 mól/ml) Proinzulin (10~l2mól/ /ml) 37+3 93+7 291 + 14 800 + 65 0,26 + 0,02 0,66 ± 0,05 2,09 ± 0,10 5,25 ± 0,47 2,55 + 0,16 6,24 + 0,49 21,2 ± 1,4 40,0 + 1,9 II. Táblázat A hormon-infúziók perifériás és hepatikus hatása az A-vizsgálatban (átlag + SE) Inzulin Proinzulin A hepatikus glükóz-kibocsátás %-os csökkenése 82 + 6 80 + 6 Glükóz-felhasználás sebessége (mg/m2/perc) 176+17 122+11* xp kisebb mint 0,01. 6
