193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
133505. 25 26 CB szám Kísérlet száma TS I50 /nm/ TS ■^o /CB 3717 mint kontroll/ 7^50^ CB 3717 /Relatív hatás/ ID50 Ipái L1210 /Szövettenyészet/ Timidinnel történő megsemmisítés /tenyészetlsen / 3717 3,4 6-48 között változó /lásd a következő oszlopot/ 1 6,5-8,5 közötti változás nem szignifikáns igen 3721 1,2 >3,000 48 >62 52 3726 14 94 6 15,6 5,4 3728 6 1,400 14 100 27 igen 3745 5. >100 3729 8 120 14 8,6 54 3731 12 95 14 6,8 16 3733 6 1,640 41 40 100 3744 5 >100 3734 6 >3,000 48 >62 ,5 87 igen 3735 6 1,100 48 23 52 3746 5 >100 3736 6 310 41 7,6 >300 3737 6 66 41 1,6 >100 3748 5 100 3738 6 47 41 1,1 24 3749 5 100 3739 6 30 14 2,1 17 3750 5 18 3743 10 >1,000 45 >22 4,7 igen 3747 5 >100 Transzport vizsgálatok A transzport vizsgálatokat CB 3717 vegyiilettel, mint a találmány szerinti vegyületek képviselőjével végeztük úgy, hogy a sejteket jelzett anyagok jelenlétében inkubáltuk, qq egy alikvot részt kivettünk, centrifugálással. elválasztottuk és mostuk a sejteket és megszámláltuk a labdacsokat. A táptalajban lévő CB 3717 vegyület változó koncentrációjának a triciált metotrexat és gg trixiált folsav transzpontjára gyakorolt hatását a 2. ábra mutatja. Mindkét fenti vegyület transzportját gátolja a CB 3717. így a CB 3717 nyilvánvalóan elkerüli a metotrexat alkalmazásakor fellépő prob- 60 lémákat, mellyel szembeni rezistencia a megnövekedett celluláris DHFR tartalom és annak a sejtmembrán transzportnak a mechanizmusában létrejövő csökkenés következtében kialakulhat, amely mind a metotrexat, mind 65 14 a fólsav-származékok szállításáért felelős A CB 3717 citotoxikus helye a TS és nem a DHFR, és a transzport vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a vegyület nyilvánvalóan mind a metotrexat, mind a fólsav szállítására alkalmas útvonalon szállítható, mivel a CB 3717 dózistól függően csökkentette mindkét anyag szállítását. L1210 daganatos állatok kezelése AZ L1210 daganatot a szokásos módon DBA2 egerekbe vittük. A kísérletek során 5 x 104 sejtet ültettünk i.p. nőstény C57B1 x x DBA2 FI hibrid egerekbe 3 nappal a kezelés előtt, így kb. 2 x 106 sejtszámú daganat alakult ki a kezelés idejére. A CB 3717 vegyületet 0,1 n nátrium-hidroxid oldatban oldottuk, a megfelelő térfogatra hígítottuk, és a pH-t 8,5-re állítottuk be az i.p. injektálás előtt. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze:
