193480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán származékok előállítására
193480 csökkentő hatása van. Ezért a magas vernyo más kezelésében potenciális gyógyszerekként jönnek számításba. A találmány tárgyát képezi ennek megfelelően valamely olyan gyógyszerkészítmény elő állítása is, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét és gyógyá szatilag megfelelő hordozó anyagot tartalmaz így tehát a találmány szerinti eljárással egy olyan, magas vérnyomás elleni gyógyszerké szítmény állítható elő, amely a találmány sze rinti eljárással előállított vegyületek valamelyi kének gyógyászatilag hatásos mennyiségét és gyógyászatilag megfelelő hordozó anyagot tar talmaz. Az említett készítmények előnyösen alkat mázhatok orálisan. Ettől függetlenül a gyógyszer más úton történő szervezetbe juttatásának sin csen akadálya, így például a parenterális alkal mazásnak szívbetegek esetében A gyógyszernek az alkalmazáshoz megfelelő kiszerelést és dozirozást kell biztosítani. Ennek érdekében előnyös, ha a találmány szerin ti készítmény egységdózisok formájában kerül kiszerelésre. Az ilyen egységdózisok tablettákat, kapszulákat, a poralakú készítményt tar talmazó kis zacskókat és ampullákat jelente nek Az egységdózisok 1-100 mg találmány szerinti vegyületet, leggyakrabban 2 50 mg kö zötti mennyiséget tartalmazhatnak; így például az 5 és 25 mg közötti tartományban 6, 10, 15 vagy 20 mg hatóanyagot tartalmazhatnak A gyógyszerkészítményeket naponta 1 6-szór, többnyire 2 4-szer lehet a betegnek adni olymódon, hogy a napi adag egy 70 kg testsúlyú felnőttnél 5 és 200 mg között, ezen belül előnyé sen 10 és 100 mg között legyen A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásosan alkalmazott formulázási segédanyagok, így például töltő -, szétesést elő segítő, kötő , csúszást elősegítő, ízesítő anya gok, stb felhasználásával állíthatjuk elő A for mulázás a szokásos módon történik, például az ismert magasvérnyomás -ellenes szereknél, diuretikumoknál és béta -blokkoló gyógysze -reknél alkalmazott műveletekhez hasonlóan. Az alábbiakban közölt 1-10 leírásokban az eljárások köztes termékeinek előállítását, az 1 14. példákban pedig az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be 1.) Leírás 6 Ciano 3,4 dihidro 2,2 dimetil 3,4- epoxi 2H benzo/b/pirán előállítása 19,60 g 4-ciano fenolt, 9,90 g nátrium -hidroxidot beniiltrimetil ammonium hidroxid 40 %-os metanolos oldatával (34,50 g) és 25,50 g 3-metil 3-klór-butinnal összekeve rünk és 150 ml víz és 150 ml diklór- metán ele gyébe öntjük majd 5,5 napig szobahőmérsékle ten keverjük A fázisok szétválasztása után a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat az oldószer el párologtatásával betöményítjük. Egy gumisze rű anyag marad vissza, amelyet éterben ve szünk fel és háromszor egymás után 10 % os 7 nátrium hidroxid oldattal, azután vízzel mo sunk, majd magnézium szulfát fölött megszárít juk A magnézium szulfát és az oldószer eltá volítása után egy sűrűn folyó folyadék marad vissza, amelynek infravörös elnyelési sávjai 2100, 2220 és 3290 cm 1 nél vannak A kapott 20,91 g folyadékot 40 ml o diklór benzolban, nitrogénatomszférában, másfél órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk Az oldószer ledesztillálása után a 0,02 Hgmm nyomás mellett 10 114 C-on forró frakciót leszedjük — mennyisége 16,57 g ; ez utóbbi állás közben egy alacsony olvadáspont szilárd anyaggá alaku^ amelynek infravörös elnyelési sávja 2230 cm -nél van (Lásd; Harfenist, M. és Thom, E.: J. Org. Chem 841, (1972), akik olva dáspontra 36 37 C-ot adnak meg ) Az így nyert 16,50 g 6 ciano kromént 150 ml dimetil szulfoxidban feloldjuk. A dimetil-szulfoxid 3,24 ml vizet is tartalmaz Ezt követően erőteljes keverés és hűtés mellett 31,90 g N bróm szukcinimidel adagolunk az elegybe. Ezután vízzel hígítjuk a reakcíókeve réket és etil acetáttal extraháljuk, majd az így kapott keveréket 5 órán keresztül 300 ml acélon és 100 ml víz elegyóben forraljuk a jelenlé vő kismennyiségű 3,4 dibróm vegyület elhid rolizálására Az oldószerek elpárologtatása után 24,37 g 6 ciano transz 3 bróm 3,4 di hidro 2,2 dimetil 2H benzo/b/piran 4 ol ma rád vissza fehér kristályok alakjában. 60 80 C forráspontú petroléterből átkristályosítva a ka pott anyagot, az olvadáspont 128 128,5 C, a deutero kloroformban oldott anyag magmág neses rezonancia (NMR ) színképének jellem zői pedig a következők (CDU3)- a kémiai elto lódás értékek (5) rendre: 1,43 (3H), 1,62 (3H), 7,48 (1H, kicserélhető); 4,07 ( 1 H, d, J - 9). 4,87 (1H, d, J - 9), 6,80 (1H, d, J - 8), 7,43 (1 H, q, J- 8), 7,78 (1H, d, J - 2). Elemanatízis a Ci2Hi2NC>2Br összegképlet alapján: számított: C 51,07 °/o, H 4,26 %, N 4,96 %, Br 28,37 %, talált: C 50,95 %, H 4,38 %, N 5,03 %, 3r 28,39 %. A kapott 24,30 g brómhidrin vegyületet 250 ml víz és 200 ml dioxán elegyében felold juk Az oldatba 5,00 g szemcsés natrium hidro xidot teszünk, majd 3 óra hosszat szobahőmér sékleten kevertetjük Az oldószereket erős vá kuumban végrehajtott desztillációva! távotítjuk el, a desztillációs maradékot éterben vesszük fel, majd vízzel és sooldattal mossuk, mag nézium szulfát fölött szárítjuk. A magnézi um -szulfát és az oldószer eltávolítása után 16,02 g nyers 6 ciano 3,4 dihidro 2,2 dime til-3,4 epoxi 2H benzo/b/piránt kapunk raga esős anyag formájában, amelynek 2230 cm nél van infravörös elnyelési sávja és NMR spektruma a következő (oldószer szén tetrakiorid): Ô 1,26 (3H), 1,54 (3H), 3,40 és 3,80 (mind kettő: 1 H, d, J = 4), 6,77 (1 H, d, J = 8), 7 43 (1H tj, J 8,2), 7,58 (1 H, d, J - 2) 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
