193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 193470 2 A találmány tárgya eljárás új cefem-karbonsav-származékok es a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen antibakteriális szerek előállítására. Az acil-oldalláncként amino tiazolil akrilsav-csoportot tartalmazó cetem-karbonsav-származékok, a 49 448. sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek. A találmány szerint új (I) általános képletü cefem-karbonsav-származékokat állítjuk elő. Az (I) általános képletben — R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-, fenilvagy halogónszubsztituált fenilcsoport, — A jelentése piridínium-gyűrű, amelyhez további gyűrű lehet kondenzálva és amely adott esetben szubsztituálva lehet 1 3 hidroxi- /1 -4 szénatomos/-alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3- -6 szénatomos cikloalkenil- fenil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, dihidroxi-/1-4 szénatomos/-alkil-, benzil-, karboxil-, karboxi-/1-4 szénatomos/alkil-, szulfo-/1-4 szénatomos/-alkilcsoporttal; amino- vagy formil-amino-csoporttal szubsztituált piridin-gyürű, adott esetben hidroxi-/1-4 szénatomos/-alkil-csoporttal szubsztituált vagy piridazínium-, tetrahidro-kinolínium-, illetve kinolínium-gyűrű, vagy izokinolínium gyűrű. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport és A jelentése egy-háromszor, különösen 1 -2- -szer szubsztituált piridiniumcsoport, ahol a szubsztituensek a következők lehetnek hidroxi-/ 1 -4 szénatomos/-alkil-, különösen hidroxí-metil-,hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-izopropil, hidroxi-butil—, hidroxi-szek -butilvagy hidroxi-tere -butil-csoport és pl. kettő vagy három hidroxilcsoport az alkilcsoporthoz lehet kapcsolva, karboxi-/1 -4 szénatomos/-alkíl—, különösen karboxi-metil-vagy karboxi-etil-csoport, szulfo-/1-4 szénatomos/-alkil-csoport, különösen szulfo-etil- vagy 1 hidroxi-1-szulfo-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-/1-4 szénatomos/-alkil-csoport, különösen metoxi-metil - etoxi-metil - propoxi-metíl , izopropoxi-metil-, metoxi -etil -, etoxi-etil —, metoxi-propil- vagy metoxi-izopropil csoport, melyek a hidroxilcsoporttal is szubsztituálva lehetnek, különösen hidroxi-etoxi metil- vagy hidroxi-etoxi-etil-csoport, -etoxi-/2-3 szénatomos/-alkiK különösen etoxi-etil- és etoxi-propil-csoport, 5-6 szénatomos cikloalkenilkülönösen ciklopenten-1-il- vagy ciklohexen-1-il-csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, különösen metoxi-, etoxi- propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-vagy tere butoxi-csoport, különösen metoxiesoport aminocsoport, 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil , pl. metil-vagy etil- vagy propil-vagy izopropil-szulfonil-csoport, melyek helyettesítve lehetnek hidroxilcsoporttal, különösen hidroxi-etil szulfonil-csoport, fenil-vagy benzilcsoport, melyek pl halogénatommal lehetnek helyettesítve, különösen klóratommal, pl. 4-klór-benzil-csoport, formilamino-csoport, karboxílcsoport, és adott esettjen ehhez a gyűrűhöz adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú gyűrű lehet kondenzálva. Kondenzált gyűrűként különösen a következő gyűrű-rendszerek jöhetnek szóba: ciklopenteno, dihidro-ciklopenteno, ciklohexeno, dehidro-ciklohexeno-gyűrű. Az (I) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat — amelyben R^ jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom vagy szokásos védőcsoport — (VII) általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése klór- vagy brómatom, OSO2R3 csoport, ahol R3 jelentése 110 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-,feniKalkoxí~karbonil- alkoxi-vagy alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol ez utóbbi csoportok 1-4 szénatomot tartalmazhatnak, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluorklór- vagy brómatommal, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkil— alkoxi-, alkil—tio—, alkoxi-karbonilcsoporttal vagy nitro-,trifluor—metil— vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva — (III) általános képletű vegyes anhidriddé alakítjuk, majd ez utóbbit (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű vegyületbő! az R2 védőcsoportot leha sítjuk. Lásd az 1. reakcióvázlatot (b eljárás). Az eljáráshoz előnyös, hogyha R2 védőcsoportként egy savlabilis védőcsoportot alkalmazunk, például terc-butil-oxi-karbonil-, tritilvagy formilcsoportot és az R2 lehasítását az (V) általános képletű vegyületben savval, például trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet kondenzálószer jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (c eljárás) vagy egy (XVI) általános képletü vegyületet, — ahol R6 védőcsoport — A’ képletű heterociklussal reagáltatunk KSCN és enzim jelenlétében, ahol A' jelentése A jelentésének felel meg, de nincs a nitrogénatomon pozitív töltés, és a kapott (XIV) általános képletü vegyületben az R6 védőcsoportot lehasítjuk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, és ebből az R2 védőcsoportot lehasítjuk (a eljárás). Egy (VI) általános képletű vegyületet kondenzálószer jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel (I) általános képletté acilezünk, ahol R1 és A jelentése a fenti. A (I) és (III) általános képletű vegyületeket a 2. és 3. reakcióvázlat szerint állítoik elő A 2. reakcióvázlatban R2 - R-O-CO. Először a (IX) általános képletű vegyületeket alakítjuk (X) általános képletű vegyületté (pl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
