193470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem- karbonsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193470

22

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt

1 H-NMR (De DMSO) 6 (ppm) =9,45 (1H, d, J=7 Hz, H-6-Py); 9,21 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,47 (1H, m, H-4-Py); 8,02 (2H, m, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,29 (1H,q, J=8 Hz, C=C-H); 6,17 (1H, s, tiazol); 5,67 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,50 (2H, m, CH2-Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 3,81 (2H, t,Py-CH2); 3,45 (1H, d, J=18Hz, S-CPfe); 3,37 (2H, m, CH2-OH), 3,05 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,74 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).

50. példa

7-Amino-3-[4-/1 - hidroxi -etil/-piridinium] - -metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt.

H -NMR (D20) 8 (ppm) = 8,90 (2H, d, J=7 Hz, H 2,6-Py); 8,01 (2H, d, J=7 Hz, H 3,5 Py); 5,57 (1H, d, J=15 Hz, CH2 Py); 5,38 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,35(1 H, d, J=5 Hz, H 7 laktám); 5,22 (2H, m, CH-CH3, H-6-laktám); 3,72 (1H, d, J -18 Hz, S-CH2); 3,35 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2);

l, 52( 3H, d, J=7 Hz, CH-CH3).

5 7. példa

7 [1 /2 amino tiazol-4-il/ MZ! propénkarboxamido]-3-[4 /1 - hidroxi etil/ piridini um] metil-3 -cetem 4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (D6-DMSO) 8 (ppm) = 9,41 (2H, d, J-7Hz, H-2,6 Py); 9,21 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,12 (2H, d, J=7Hz, H-3,5-Py); 7,01 (2H, bs, NH2);6,32 (1H, q J=8Hz, C=C-H); 6,21 (1H, s, tiazol); 5,68 (2H, m, H 7 laktám; CH2-Py); 5,13 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám); 5,04 (2H, m, CH2-Py; CH -CH3); 3,56 (1H, d, J=18 Hz, S-Chfe); 3,08 (1 H, d, J=18 Hz, S -CH2); 1,77 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3); 1,42 (3H, d, J=7 Hz, CH CH3).

52. példa

7—[ 1 -/2-amino- tiazol-4-M/-1/Z/ -propén - karboxamido] 3-[2-/2~propil-1,3-diol/-piridinium]-meti!-3 -cetem 4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt.

H-NMR (D6 DMSO) 8 (ppm) =-9,54 (1H, d, J—7 Hz, H-6-Py); 9,25 (1H, d, J=9 Hz, NM); 8,55 (1H, m, H-4-Py); 8,19 (1H, d, J=7 Hz, H-3-Py); 8,06 ( 1 H, m, H -5 Py); 7,02 (2H, bs, NH2); 6,32 ( 1H, q, J=8 Hz, C=C-H); 6,21 (1H, s, tiazol); 5,70 (2H,

m, H -7 -laktám, CH2-Py); 5,52 (1H, dm J=14 Hz, CH2 Py); 5,11 ( 1H, ds, J=5 Hz, H 6-laktám); 4,02 (1H, m, Py-CH); 3,84 (2H, m, CH2-OH); 3,72 (2H, m, CH2-OH); 3,45 (1H, d, J-18 Hz, S-CH2); (1H, d, J= 18 HZ, S- CH2); 1,77 (3H, d, J=8 Hz, C-C-CH).

53. Példa

7-Amino-3-/6-hidroxi-metil kinolinium/-metil~3-cefem-4- karboxilát

Az előállítás az 1 példa analógiájára történt.

1 H-NMR (D20) 8 (ppm) = 9,23 (1H, d, J=7 Hz, H-2- kin ); 9,16 (1H, s, J=8 Hz, kin ); 8,42 (1H, d, J-8 Hz, kin ); 8,31 (1H, s, kín ); 8,18 (1H, d, J=8 Hz, kin ); 8,06 (1H, dd, J 7 Hz, J-8 Hz, kin ); 6,03 (1H, d, J-15 Hz, CH2-kin ); 5,89 (1H, d, J= 15 Hz, CH2 kin ); 5,24 (1H, d, J-5 Hz, H-7 -laktám); 5 17 (1H, d, J=5 Hz, H 6. laktám); 4,91 (2H, s, CH2-OH); 3,45 (1H, d, J = 18 Hz, S-CHí), 3,27 (1H, d, J-18 Hz, S CH2)

21

54. példa

7- [ 1 -12 amino tiazol 4 il/ 1/Z/ propén -karboxamido]-3-/6-hidroxi- metil -kinolinium/ -metil-3-cefem-4-karboxilát

1 H-NMR (De-DMSO) 8 (ppm) = 9,73 (1H, d, J=7 Hz, H-2-kin.); 9,34 (1 H, d, J-8 Hz, kin); 9,26 (1 H, d, J—8 Hz, kin.); 9,13 ( 1H, d, J=9 Hz, NH); 8,42 (1H, s, kin.); 8,25 (1H, dd, J=7 Hz, J=8 Hz, kin ); 8,18 (1H, d, J—8 Hz, kin ); 7,03 (2H, -bs, NH2); 6,34 (1H, q, J=8 Hz, C=CH);6,22 (1H, s, tiazol);

6,08 (1H, d, J=15 Hz, CH2-kin ); 5,96 (1H, d, J=15 Hz, CH2-kin ); 5,71 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám) 4,86 (2H, s, -CH2OH); 3,42 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,01 (1H, d, J=18 HZ, S-CH2); 1,78 (3H. d, J=8 Hz, C=C-CH3).

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt

55. példa

1 -Amino -3-/3-formamido piridinium/-me til-cefem-4-karboxilát

1H-NMR (D20) 6 (ppm) =9,53 (1H, s, CHO); 8,70 (1H, d, J=7 Hz, H-6-Py), 8,43 (2H, m, H-2,4-Py); 8,01 (1H, dd, J=8 Hz, J=7 Hz, H-5-Py); 5,65(1H, d, J=14 Hz, CH2-Py), 5,35 (1H. d, J=14 Hz, CH2-Py); 5,30 (1H, d, J=5 Hz, H-7-laktám); 5,19 (1H, d, J--5 Hz, H-6-laktám) 3,71 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3.34 (1H, d. J=18 Hz, S-CH2).

56. példa

7-[1 -/2-amino-tiazol-4-il/-1/Z/-propén-karboxamdio]-3 /3-formamido-piridinium/metil-3-cefem-4-karboxilát

Az előállítás a 15. példa analógiájára történt

1H-NMR (De-DMSO) 8 (ppm) = 9,68 OH, s. CHO); 9,25 (2H, m, NH, H 6- Py); 8,78 (1H. d, J=8 Hz, H-4-Py); 8,56 (1H, s, H-2-Py);8 13 (1H, m, H-5-Py); 7,01 (2H, bs NH2); 6,32 (1H, q. J=8 Hz, C=C-N); 6,20 (1H, s tiazol), 5,72 (2H m, CH2-Py, H-7-laktám); 5,25 (1H, d, J=14 Hz. CH2-Py); 5,13 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktám), 3,57 (1 H, d, J—18 Hz, S-CH2); 3.16 (1H, d, J=18Hz. S-CH2); 1,76 (3H, d, J^8 Hz, C=C CH3)

57. példa

7-[1 -/2-amino- tiazol -4—il/—1/Z/- propén-karboxamido]-3-/3-amino-piridimum/- metil-3 cefem-4- karboxilát

500 mg 7-[1-/2-amino tiazol 4-il/Z/-propén-karboxamido]-3-/S-formil-amido-piridinium/'metil-S-cefem^ karboxilát 6 ml metanollal és 0,3 ml koncentrált sósavval készített oldatát 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban leszivatjuk, a maradékot kevés vízben felvesszük és MP 62 ioncserélővel semlegesítjük és HP 20 adszorp ciósgyantán tisztítjuk. Vízzel és növekvő menynyiségűacetonitrillel eluáljuk. Termelés: 240 mg

H-NMR (D6 DMSO) 8 (ppm) = 9,20 (1H, d, J=9 Hz, NH), 8,58 (1H, s, H-2-Py); 8,46 (1H, d, J=7 Hz, H-6-Py); 7,71 (1H, dd, J-7 Hz, J-8 Hz, H'5-Py); 7,57 (1H, d, J-8 Hz, H-4-Py; H-4 Py), 7,01 (2H, bs NH2); 6,73 (2H, bs, NH2);6,31 ( 1H, q. J=8 Hz, C=C-H), 6,19 (1H, s, tiazol); 5,67 ( 1H, dd, J-=9 Hz, J=5 Hz, H-7~laktám); 5,59 (1H, d, J=14 Hz, CH2-Py); 5,08 (1H, d, J=5 Hz, H-6- -laktám); 4,95 (1H, d, J-14 Hz, CH2 Py), 4,48

l 3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65