193434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott hatású antibiotikum készítmény előállítására
193434 tott mikrokapszulákat vagy a granulákból, illetve labdacsokból előállított enterosolvens bevonatú készítményeket értjük, amint azt korábban már említettük. A lassú íelszabadulású rész fontos szerepet játszik a találmány szerinti CCL késleltetésekben; a lassú íelszabadulású összetevőt úgy állíthatjuk elő, ahogy azt az alábbiakban részletesen ismertetjük. Mivel a CCL felszívódása nagyrészben a vékonybél felső részén történik, éppúgy, mint a CEX esetében, a lassú felszabadulású részt úgy kell előállítani, hogy a CCL teljesen és gyorsan szabaduljon fel a pH = 5,0 és pH = = 7,0 közötti tartományban, a CCL felszívódási mértékének növekedése érdekében. Továbbá, mivel az elnyújtott hatású készítményben a lassú felszabadulású rész a gyors felszabadulású résszel kombinálva található, fontos, hogy a lassú felszabadulású rész savas közegben például a gyomorban — oldhatatlan legyen. Ebben a vonatkozásban a fent említett problémák megoldhatók, ha a kívánság szerint oldódó — bevonatmentes — összetevőt enterosolvens filmmel vonjuk be, mely pH = 5,0 és 7,0 között, előnyösen pH = = 5,5 és 6,5 között oldódik. Röviden, a lassú felszabadulású részt a bevonat nélküli összetevőből állítjuk elő, ilyen filmmel történő bevonással. A találmány szerinti lassú felszabadulású rész előállításakor alkalmazott kötőanyagokat maximálisan 75%-os arányban használhatjuk (0—75%-ban), előnyösen a lassú felszabadulású rész bevonatmentes öszszetevője összmennyiségének 15—50 tömeg%-ában, a kívánt adagolási formától függően. A legkevesebb kötőanyagot — azaz 0%-ot — tartalmazó készítmények például a mikrokapszulák és hasonlók; mivel a CCL önmagában jól felszívódik a vékonybél felső részén, ezért pH = 5,0 és 7,0, előnyösen pH = 5,5 és 6,5 között oldódó filmmel bevont mikrokapszulák készíthetők belőle az ismert mikrokapszula-előá11 ítási eljárásokkal, továbbá, a felszívódás mértékének növelése érdekében először megfelelő adalékanyagok segítségével por, majd a fent említett módszerekkel mikrokapszulák készíthetők belőle. Az általában a fent említett arányban alkalmazott, kötőanyagok közé tartoznak a por, finom granula, granula labdacs és hasonlók előállításához szükséges adalékanyagok, amilyenek a cukrok, cukoralkoholok, keményítők és cellulózok. Példaként említjük a cukrok közül a dextrózt, a szacharózt és a laktózt; a cukoralkoholok közül a D-mannitot, szorbitot és inozitot, a keményítők közül a búza■.keményítőt, a kukorica- és burgonyakeményítőt, a cellulózok — nagy molekulasúlyú vegyületek — közül pedig a kristályos cellulózt, a karboxi-metil-cellulózt — a továbbiakban CMC —, a karboxi-metil-cellulóz-kálciumot (CMC-Ca), a hidroxi-propil-cellulózt (HPC), a kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt (L-HPC) és a hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC). Ezek közül egy 4 5 vagy több adalékanyag adható a készítményhez a fent említett arányban; előnyösen — tekintetbe véve a készítmény kívánt oldódási mértékét és stabilitását — megfelelőnek látszik legalább egy olyan adalékanyag alkalmazása, melyet a következő kötőanyagok közül választunk: D-mannit, kukoricakeményítő, kristályos cellulóz és a kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz. Alkalmazhatók továbbá megfelelő kötőanyagok, szükség esetén alkalmas kenőanyagokkal, bomlást elősegítő anyagokkal — dezintegrátorokkal —, kötőanyagokkal és hasonlókkal együtt, por, finom granulák és labdacsok előállítására, a hagyományos módon. A kötőanyag fajtáját és alkalmazandó mennyiségét gondosan kell megválasztani, mivel ezek erősen befolyásolják a CCL oldódásának mértékét. Az alkalmazott kötőanyagok közé tartoznak a metil-cellulóz (MC), a HPC, az L-HPC, a HPMC, a dextrin, a zselatin, a keményítő és hasonlók. Általában nehéz meghatározni az alkalmazandó kötőanyagok mennyiségét és fajtáját, mivel ezek az adagolási formától, a készítmény sűrűségétől és a felhasznált kötőanyagok mennyiségétől és fajtájától függően változnak; előnyös a bevonatmentes összetevő — a be nem vont, lassú felszabadulású rész — előállítása oly módon, hogy az aktív alkotórész gyorsan felszabaduljon. Például, amikor kötőanyagként D-mannitot, illetve MC-t alkalmazunk bevonatmentes granulák, nedves granulációs eljárással történő előállításakor, általában 18—23 tömeg%-ban, illetve 0,9—1,3 tömeg%-nyi arányban alkalmazzuk ezeket az anyagokat. Az ily módon előállított bevonatmentes összetevőt pH = 5,0—7,0-en, előnyösen pH = = 5,5—6,5 között oldódó enterosolvens filmbevonattal vonjuk be, a lassú felszabadulású összetevő előállítása érdekében. Az enterosolvens filmbevonat részletes ismertetését az alábbiakban közöljük. A találmány szerint a bélben oldódó készítmények előállítására leggyakrabban felhasznált enterosolvens anyagokat általában a hagyományos módon visszük rá a bevonatmentes összetevőre; pontosabban, az enterosolvens filmet úgy kell elkészíteni, hogy savakkal szemben erősen ellenálló legyen, de gyorsan oldódjon pH = 5,0—7,0, előnyösen 5,5—6,5 között, a találmány szerinti készítményben lévő CCL hatásának megnyújtása érdekében, mivel a CCL felszívódása jól körülhatárolt helyre korlátozódik. Az alkalmazott enterosolvens bevonatok közé tartozik, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP), valamint a metakrilsav és a metil-metakrilát kopolimerje, ezeken kívül — szükség esetén — megfelelő lágyítószerek és/vagy töltőanyagok is felhasználhatók. Az ily módon előállított lassú felszabadulású összetevőket a gyors felszabadulásúakkal a fent említett arányban kombinál-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
