193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására

15

193409

16

I. táblázat (folytatás)

Vegyület

Humán

Szív

Viszonylavérlemezke

IC25 /nM/

gos hatá-ICso /nM/

✓ b/ sossag

azo1in-7-il/-oxi-butiramidii]-ecetsav

5,0

100a/

54 000

a / b/

oldható patkányszív-foszfodieszteráz

hatásosság teofillinhez viszonyítva, amelynek hatásosságát humán vérlemezke-foszfodieszterázra 1-nek vettük.

6. példa 20

A találmány szerinti vegyületek inotrop aktivitása.

Korcs kutyákat 35 mg/kg nátrium-pentobarbitállal intravénás úton anesztetizáltunk.

Az áltatok vérnyomását Statham-féle nyomás- 25 -átvivővel mértük, egy combi artériából a hasi aortába bevezetett kanül útján. A szívverést egy szívtachométerrel regisztráltuk egy II elvezetésű elektrokardiogramból. A jobboldali szívkamrai összehúzóerőt, mellcsontközépi mellkasfalmetszés után a jobboldali szívkam- ^0 rába bevarrt Walton-Brodie terhelésmérővel regisztráltuk. A kutyákat egy, a légcsőbe bevezetett csövön át láttuk el szobalevegővel egy Harvard-féle respirátor segítségével. Valamennyi kutyán kétoldali vagotomiát végeztünk. Középvonali hasfelmetszés után egy kanült varrtunk be a nyombélbe a vizsgálandó vegyület intraduodenális beadására. Egy combi vénába kanült vezettünk be az izoproterenol beadására. Az összes adatokat Beckman R611 „Dynograph“ készülékkel regisztráltuk.

A reagálóképesség megállapítása céljából valamennyi kutyának izoprotenerolt adtunk intravénásán, 0,007 pg/kg-tól 6,67 pg/kg-ig menő, fél-logaritmikusan növekvő adagokban. Ezt követően adtuk be intravénásán a vizsgálandó vegyületet, 1 mg/kg adagban. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja:

II. táblázat

Vegyület Csúcs-hatás a maximális izoproterenol-hatás %-ában Adag jobbkam- szív- vérmg/kg rai össze- verés nyomás

húzó erő

2- [N-ciklohexil-4-/2- -oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,1-bJ- kinazolin-7-il/-oxi-butiramidil]-eceta/ 1/i.v./ 33 30 32

Karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva i.v. = intravénás beadással.

7. példa

Antimetasztatikus aktivitás Lewis-tüdőkarcinóma ellen (spontán metasztázisok)

C57B1/6 törzsű, 16—18 g súlyú nőstény gQ egereknek a lágyéki és hónalji zóna között szubkután injekcióval 0,2 ml frissen elkészített tumor-pépet adtunk be. A kontroli-egereknek csupán vehikulumot adtunk ugyanilyen módon. A többi egeret a vizsgálandó vegyület 0,5%-os karboxi-metil-cetlulóz-oldattal 65

készített szuszpenziójával kezeltük orális úton. A kezelést egy nappal a tumor-implantáció után kezdtük el és naponta folytattuk a kísérlet egész folyamán. 20—21 nappal a tumor-implantáció után az egereket leöltük, a primer tumort megmértük és a tüdő-áttételeket boncoló mikroszkóp alatt megszámláltuk. Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze:

9