193401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
193401 9,26 g (50 millimól) 3-(trifluor-metil)-benzil-izocianid 7 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát, majd —70°C és —50°C közötti hőmérsékleten 5,60 g (50 millimól) kálium-tercier butilát és 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2,5 ml jégecettel semlegesítjük. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttaÍ eluáljuk és etil-acetátból átristályosítjuk. A kapott ( S) -8-klór-11,12,13,13a-tetrahid ro-1 - (cc, a,a-trifluor-m-tolil) -9H-imidazo [ 1,5-a] pirrolo[2,l-c] [ 1,4] benzodiazepin-9-on 202— 204°C-on olvad. Kitermelés: 16,7%. 8. példa 8,20 g (35 millimól) (S)-7-fluor-l,2,3,lla- tét ra h id ro-5H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzodiazepin-5,11 ( 10H)-dion és 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,53 g (35 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk, az elegyet 35 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —60°C-on 7,25 ml (35 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 7 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérsékletet —35°C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet ismét —70°C-ra hűtjük és előbb 5,03 g (35 millimól) 3-klór-benzil-izocianid 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát és utána 3,92 g (35 millimól) kálium-tercier butilát és 7 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeződése után a hőmérsékletet 20°C-ra hagyjuk emelkedni, az elegyet 1,5 ml jégecettel semlegesítjük, majd 250 ml vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal ötször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (S)-l-(m-klór-fenil)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzodiazepin-9-on 182—183°C-on olvad. Kitermelés: 33%. 9. példa 10,03 g (40 millimól) (S)-6-klór-l,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-diont 35 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,75 g (30 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk hozzá. Az elegyet —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 35 percen át keverjük, majd —60°C-on 8,3 ml (40 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid és 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid ol-9 6 datât adjuk hozzá. Az elegyet —35°C:ra hagyjuk felmelegedni, majd ismét —70°C-ra hűtjük és előbb 7,80 g (40 millimól) 3-bróm-benzil-izocianid és 4 ml vízmentes N,N-dfmetil-formamid oldatát, majd 4,50 g (40 millimól) kálium-tercier butilát 10 ml vízmentes N,N- dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20°C-ra hagyjuk felmelegedni, 1 ml jégecettel semlegesítjük, 250 ml vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból- átkristályosítjuk. A kapott (S)-l-(m-bróm-fenil)-8-klór-l 1,12, 13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [1,5-a] pirrolo[2,1-c] [1,4] benzodiazepin-9-on 247—248°C- on olvad. Kitermelés: 36%. 10. példa 8,17 g (36,8 millimól) (S)-5a,6,7,8-tetrahidro-5H-pirrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [ 1,4] diazepin-5,10(4H)-dion és 35 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 1,60 g (36,8 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd — 70°C-os hőmérsékleten 9,90 g (36,8 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 7 ml vízmentes N,N-dimetÜ-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet —40°C- ra hagyjuk felmelegedni, majd ismét lehűtjük és előbb —70°C-on 7,21 g (36,8 millimól) 3- -bróm-benzil-izocianid és 4 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát, majd —70°C és — 40°C közötti hőmérsékleten 4,13 g (36,8 millimól) kálium-tercier butilátnak 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2 ml jégecettel semlegesítjük, 400 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (S)-l-(m-bróm-fenil J -10,1 l,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo [5,1 - -c] pirrolo [1,2-a] tieno [3,2-e] [1,4] diazepin-8- -on 169—170°C-on olvad. Kitermelés: 38%. 11. példa 11,83 g (50 millimól) (S)-5-klór-l,10a-dihidro-azeto [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-4,10- (2H,9H)-dion és 35 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 2,18 g (50 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk. Az elegyet 35 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —70°C-on 13,43 g (50 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 8 ml vízmentes N,N-dimetil-form-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
