193399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidon-származékok előállítására
193399 2 Atalálmány tárgya eljárás pirrolidon származékok, ezen bellii 2-oxo-pirrolidin-acetamid-származékok, más elnevezéssel l-karbamoil-metil-2-pirrolidinon-származékok előállítására. Ismeretes, hogy a 2-oxo-1-pirrolidin-acetamid 4-es helyzetben helyettesített származékai értékes pszichotropikus szerek, amelyek emberben és állatban egyaránt visszaállítják a különböző betegségek -által károsított észlelőképességet. Ezeket a gyógyszereket leírták például Banfi és munkatársai a Pharm. Res. Commun. 16, 67 (1984)-ben és T.M. Itil és munkatársai a Drug Development Res 2, 447 (1982) irodalmi helyeken. A fenti pirrolidinon-származékok előállítását ismertetik például a 1588074 és 1588075 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások. Az ismert eljárás kiindulási anyaga gamma-amino-beta-hidroxi-vajsav és az eljárás olyan lépésekből áll, mint szililézőszerrel történő védés, alkilezés, gyűrűzárás és a heterociklusos nitrogénatomhoz kapcsolódó karbamoil-metil-csoport kialakítása aminolízissel. Az eljárásban vízmentes oldószereket és bázisokat, vagy savmegkötő szereket kell alkalmazni. A vízmentes körülmények biztosítása speciális készüléket és elővigyázatosságot igényel. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása 2-oxo-l-pirrolidin-acetamidok előállítására, amelyben nem szükséges a vízmentes körülmények és ezáltal az ehhez szükséges készülék és elővigyázatosság biztosítása. A találmány további célja olyan eljárás kidolgozása, amely olcsó és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat használ. A találmány másik célja olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi, hogy a kívánt 2-oxo-l-pirrolidin-acetamid származékokat jó szelektivitással lehessen megkapni. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű pirrolidinon-származékok, a képletben — R jelentése hidrogénatom, előállítását úgy végezzük, hogy a (2) általános képletű vegyületről, amelyben —R, jelentése hidrogénatom, — R2 jelentése benzilcsoport, vagy —R, és R2 jelentése együttesen ^ R4 Rs általános képletű csoport, amelyben-R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy együttesen 1,4-butilén, vagy 1,5-pentiléncsoport (-(CH2)5); — R3 jelentése hidrogénatom, —X jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, 1 eltávolítjuk a nitrogénatomon lévő védőcsoportot, majd a kapott (3) általános'képletű vegyületet — amelyben R3 és X jelentése a fentiekben megadott — intramolekulárisan ciklizáljuk. A (2) általános képletű vegyületekben R, és R2 jelentése előnyösen, együttesen 2-metil-propán-l,l-diil-csoport (CHCH(CH3)2), és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Abban az esetben, ha $ (2) általános képletű vegyületben R2 jelentése benzilcsoport, a védöcsoport katalitikus hidrogénezéssel is, eltávolítható, például 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, 0—40°C hőmérsékleten, a légköri nyomás és 1333 Pa közötti nyomáson. A reakciót megfelelő oldószerben, például alkoholban, alifás vagy aromás szénhidrogénben, vízben vagy ezek keverékében játszatjuk le. Az oldószer előnyösen hangyasav és metanol keveréke. Az ezt követő gyűrűzárási lépés 0—120°C, előnyösen 60— 80°C hőmérsékleten oldószerben vagy anélkül megy végbe. Ha alkalmazunk oldószert, akkor az a hidrogénezésnél leírtak valamelyike, vagy acetonitril lehet. \ / Ha R ! és R2 jelentése együttesen C / \ r4 Rs a védőcsoport eltávolítása és az intramolekuláris gyűrűzárás elvégezhető 90—160°C, előnyösen 100—130°C hőmérsékleten vízben végrehajtott melegítéssel. Előnyös víz, vagy víz és valamilyen oldószer keverékének a használata. így előnyös például 95 térfogat %-ban egy szerves oldószerből és 5 térfogat %-ban vízből álló keverék alkalmazása. Az oldószerpár szerves komponense lehet dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-acetamid (DMA); acetonitril és alkoholok, mint például etanol, stb. A reakciót előnyösen valamilyen karbonsav, például ecetsav vagy benzoesav jelenlétében végezzük. Annak ellenére, hogy katalitikus mennyiségű karbonsav is hatásos, körülbelül 1 mól ekvivalens karbonsavat használunk. Ha az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, a vegyület oxiracetám, amely a találmány szempontjából különösen fontos. Azt az (1) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, savhalogeniddel (előnyösen savkloriddal) vagysavanhidriddel ismert módszerek alkalmazásával, vagy alkil-halogenidekkel (előnyösen bromiddal vagy jodiddal) vagy szulfáttal ismert módszerek alkalmazásával olyan (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R jelentése acil-, vagy alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 4-helyzetű szénatomon, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
