193361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-piperazin származékok és savaddiciós sóik előállítására
193361 12 5. példa 3- [2- [4-(2-metoxi-fenil) -1-piperazínil] -étil ] - -7-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion előállítása (15. sz. vegyület) 1.5 g 7-amino-3-(2-klór-etil)-l,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion, 1,4 g 1 - (2-metoxi-fenil) -piperazin és 1,4 ml DMF elegyéhez adunk 400 mg nátrium-karbonátot és az elegyet 80°C hőmérsékleten ötven órán át reagáltatjuk. A reakciófolyadékot bepároljuk, a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk; így" kapunk 0,95 g (kitermelés: 38%) célterméket. E vegyület jellemzőit az 1. táblázat, IR-spektrumát a 11. ábra mutatja. 6. példa 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -l-piperazínil] -etil] - -7-acetil-amino -1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion előállítása (17. sz. vegyület) 1.5 g 1 - (2-metoxi-fenil) -4- [2- (4-acetil-amino-2-amino-benzoil-amino) -etil] -piperazinhoz adunk 440 mg karbamidot és az elegyet 160°C hőmérsékleten nyolc órán át reagáltatjuk. A reakciófolyadékot kloroformmal extraháljuk, majd szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk; így kapunk 0,96 g (kitermelés: 60%) célterméket. E vegyület jellemzőit az 1. táblázat, IR-spektrumát a 12. ábra mutatja. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyü leteket: 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazínil] -etil] - -7-metánszulfonil-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion (16. sz. vegyület) 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil ) -1 -piperazínil] -etil] - -7-karbamoil-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion (18. sz. vegyület) 3- [2- [4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazínil] -etil] - -6-metoxi-7-acetil-amino-1,2,3,4-tét rahidrokinazolin-2,4-dion (19. sz. vegyület) és 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazínil] -etil] -6 -acetil-amino-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion (20. sz. vegyület). E vegyületek jellemzőit az 1. táblázat, a 16. sz. vegyület IR-spektrumát a 13. ábra mutatja. 7. példa 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazínil] -etil] - -6,7-trimetilén-dioxi-l-metil- 1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion előállítása (21. sz. vegyület) 830 mg 3- [2-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil] -etil] -6,7-1 rimetilén- diox i-1,2,3,4-tétrahidrokinazoIin-2,4-diont feloldunk 15 ml DMF- ben, majd hozzáadunk 50% olajban 100 mg nátrium-hidridet és az elegyet harminc percen át keverjük. Ezután a reakciófolyadékot 60°C- ra melegítjük, hozzáadunk 0,13 ml metil-jodidot és további egy órán át folytatjuk a keve-' rést. A reakciófolyadékot etil-acetáttal extra11 háljuk, az extraktumot mossuk előbb vízzel, majd nátrium-kloriddal telített vizes oldattal és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, majd etanolból kristályosítjuk; így kapunk 640 mg (kitermelés: 74,8%) célterméket. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazínil] -etil] - -6,7-dimetilén-dioxi-l -metil-1,2,3,4-tetra hid rokinazolin-2,4-dion (22. sz. vegyület) 2- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazínil] -etil] - -6,7-trimetilén-dioxi-4-metil-3,4-dihidro-1,2,4- -benztiadiazin-3-on-l,l-dioxid (23. sz. vegyület) 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil)-l-piperazinil] -etil] - -6,7-trimetilén-dioxi-1 -etil -1,2,3,4-tetra hid rokinazolin-2,4-dion-di [hidrogén-klorid] (24. sz. vegyület) és 3- [2- [4- (2-metoxi-fenil) -1 - piperazínil] -etil] - -6,7-trimetilén-dioxi-1 -propil-1 ^^^-tetrahidrokinazolin^^-dion-di [hidrogén-klorid] (25. sz. vegyület). E vegyületek jellemzőit is az 1. táblázat mutatja. 8. példa Félhalálós dózis meghatározása Egereknek orálisan beadjuk a 12. sz. vegyületet és a félhalálós dózist (LD50) a Litchfield-Wilcoxon módszerrel számítjuk. A tesztelt hatóanyag LD50 mutatója 3000 mg/kg-nál nagyobb. 9. példa Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata Kísérleti állatként spontán hipertenziós patkányokat alkalmazunk, amelyek testtömege 300 és 370 g közötti, életkora 5 és 7 hónap közötti. A patkányokba szívkatétert vezetünk be és — altatást nem alkalmazva — művi úton meghatározzuk a vérnyomást és szívciklust, kiszámítjuk az (I) általános képletü hatóanyag beadása előtti átlagos vérnyomás és szívciklus értékét, majd a hatóanyag orális beadása után hat órán át folyamatosan meghatározzuk a vérnyomás és a szívciklus értékeit és a következő képlet szerint számítjuk a vérnyomás csökkenésének százalékos mértékét, a hipotenzív viszonyszámot: Hipotenzív viszonyszám [%]=-*-~y X X 100, ahol X— a hatóanyag beadása előtt mért vérnyomás átlagértéke V— a hatóanyag beadása után mért legalacsonyabb vérnyomás értéke. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, szembeállítva ellenőrző vegyülettel kapott eredménnyel; az ellenőrző vegyület: 3- [2- [4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazínil] -etil] - -1,2,3,4-tetrahidrokinazolin-2,4-dion. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
