193359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retard teofillin-készítmény előállítására
193359 A4.1 — 4.3 szerinti kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a bevont teofillin mátrixpelletek kioldása meglepő módon kevéssé függ a pH-értéktől, a puffenkoncentrációtól és a vizsgált közeg felületi feszültségétől. 5. Az asztmás kórkép várható napi lefolyásához illesztett kioldási viselkedésű retard teof il linkészítmény 5.1 Lassú forma Az 1. példa szerinti mátrixpelleteket a 2.2 példában megadott eljárással membránnal vonjuk be, mimellett egy 4,1 kg-os adaghoz a következő mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 11 a) teofillin mátrixpelletek 3908,0 g b) cellulózacetátbutirát (Cellit BP 300) 92,0 g c) tejcukor mikronizált 92,0 g d) acetil-trietil-citrát 9.2 g e) a ce ton 920,0 ml f) izopropanol 920,0 ml A bevont mátrixpelletekből USP XX Paddle-készülékben 100 fordulat/percnél pH=7,4 (foszfátpuffer), 12 órás időtartamon keresztül a hatóanyag állandóan oldódik ki (12 órás forma). 5.2 Gyors forma Az 1. példa szerinti mátrixpelleteket a 2.2 példában megadott eljárással membránnal vonjuk be, mimellett egy 4,0 kg-os adaghoz a következő mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazzuk: a) teofillin mátrixpellei 3882,4 g b) cellulózacetátbutirát (Cellit BP 300) 56,0 g c) tejcukor mikronizált 56,0 g d) acetil-trietil-citrát 5.6 g e) aceton 560,0 ml f) izopropanol 560,0 ml A bevont mátrixpelletekből USP XX Paddle-készülékben 100 fordulat/percnél pH—7,4-en (foszfátpuffer) 6 órás időtartamon keresztül a hatóanyag állandóan oldódik ki (6 órás forma). 5.3 A teofillinszint tanulmányozása Teofillinkészítményt állítunk elő, amely dózisegységenként 400mg vízmentes teofillint tartalmaz, amelynek 50%-a az 5.1 pont szerinti 12 órás forma és a maradék 6 órás forma (az 5.2 szerinti gyors forma). A mátrixpelleteket dózisegységenként kapszulába töltjük. Tanulmányt végeztünk az ezzel a készítménnyel elérhető „steady state“ teofillin szérumszint meghatározására, összehasonlítva a jelenleg Németországban egyedül beszerezhető, napi egyszeri adagolású készítménynyel. Az összehasonlítást randomizáit többszörös-dózis cross-over tanulmány formájában egészséges férfi önkénteseken (nemdohányzó, 23—33 éves, 69—80 kg tömegű) végeztük. Ez két, egyenként hétnapos kezelési periódusban és a köztük lévő hasonlóképpen hétnapos kiürülési fázisban történt. A kezelési periódusokban mindig 800 mg teofülin napi dózist adagoltunk este 7 órakor 2 kapszula találmány szerinti készítményben, illetve 2 tabletta összehasonlító készítményben standardizált körülmények között. Mindegyik kezelési fázisban a kísérleti személyektől mindig 36 vérmintát vettünk. A minták teofillintartalmát HPLC-vel (kettős meghatározás) határoztuk meg. Az összehasonlító kísérlet kiértékelése azt eredményezte, hogy a találmány szerinti készítmény (a továbbiakban A) alkalmazása összehasonlítva az elismerten jó vonatkoztatási készítménnyel (a továbbiakban B) a következő meglepő előnyökkel jár: a) A szérumszint „steady state“-ben A) esetében sokkal kevésbé ingadozik, mint B) esetében. A)-t B)-vel összehasonlítva „steady state“-ben A) 51%-kal kisebb swing-et eredményez, mimellett swing alatt a maximális és minimális szérumkoncentrációnak a minimális szérumkoncentrációhoz viszonyított különbsége értendő. (A közepes százalékos swing A)-nál 167%, B)-nél 337%; maximális koncentráció ± standard deviáció A)-nál 13,4 ±2,8 mg/1, B)-nél 17,8 ± 4,3 mg/1). b) B)-vel összehasonlítva A) „steady-state“-ben a platóidő, tehát az az idő, amely alatt a teofillinkoncentráció kevesebb, mint 1 mg/1-el a maximális teofillinkoncentráció ílatt van, megkétszereződését eredményezi. (Közepes platóidő ± standard deviáció A)'-nál 5,‘5 ± 2,1 óra, B)-nél 2,7 ± 1,2 óra). c) Az az időtartam, amely alatt a teofillin-szérumkoncentráció „steady state“-ben a terápiás, mindenekelőtt a késő éjjeli órákban kívánatos 8—15 mg/1 tartományban van, A) adagolásakor 50%-kal hosszabb, mint B) adagolásakor. (: 14,2 ± 3,3 óra; B: 9,6 ± ± 2,4 óra). d) A kísérleti személyeknél A) sokkal kevesebb mellékhatást okoz. Ezt a kísérleti személyek által jelentett mellékhatások regisztrálásával állapítottuk meg. Regisztráltuk a teofiilinre jellemző mellékhatásokat, elalvási zavarokat, alvászavart, felfájást, szívdobogást, ' megnövekedett diurézist, a széklet konzisztencia-változását, tremort és szédülést. Minden kísérleti személyre meghatároztuk A), illetve B) adagolására az egyes mellékhatások gyakoriságából és súlyosságából (skála 0,5-től 3-ig) adódó szorzatok összegeit és minden kísérleti személyre az egyes mellékhatások mértékszámaivá összegeztük. Az elalvás- és alvászavarok mértékszámai A)-nál csak 65, illetve 66%-a a B)-nél kapott értékeknek. A fejfájás A) adagolásakor 74%-,-a, a szívdobogás 43%-ra, és a megnövekedett diurézis 50%-ra csökkent. A székletváltozás mellékhatás 138%-ra emelkedett, míg a tremor és szédülés 33%-ra, illetve 19%-ra csökkent. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás asztmás kórképek várható napi lefolyását követő retard teofillin-készítmény 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
