193357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 13alfa-alkil-17béta-(3-aciloxi-propil)gonánok előállítására
193357 1 A találmány az (I) általános képletű új 13a-metil-17ß- (3-aciloxi-propil)-gonán-származékok előállítási eljárására, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Bizonyos 13a-alkil-17ß-(3-hidroxi-propil) - -4,9-gonadién-3-onok már ismertek a 84730062.1 számú európai szabadalmi bejelentésből. Ezeknek a vegyületeknek erős affinitásuk van a gesztagénreceptorokhoz anélkül azonban, hogy saját maguknak gesztagén aktivitásuk lenne. A szóban forgó vegyületek kompetitiv antagonistái a progeszteronnak (antigesztagének) és abortusz kiváltására alkalmasak, minthogy a terhesség megmaradásához szükséges progeszteront leszorítják a receptorról. Ennélfogva ezek a vegyületek posztkoitális (pc.) fogamzásgátlás céljából történő alkalmazás szempontjából igen értékesek és érdekesek. Azt találtuk, hogy a fenti vegyületek biológiai alkalmasságát jelentős mértékben javítani lehet, ha azokat az (I) általános képletű 13a-metil-17ß-(3-aciloxi-propil) -gonánokká alakítjuk át. Ez utóbbiak ugyanis azonos mértékű vagy erősebb hatás mellett lényegesen hosszabb ideig hatásosak maradnak, mint az eddig ismert 13a-alkil-17ß-(3-hidroxi-propil)-4,9-gonadién-3-onok. Egy további előnye az új vegyületeknek, hogy kiváló kristályosodási tulajdonságokkal rendelkeznek, így a tiszta hatóanyagok előállításánál jelentősen kevesebb műszaki nehézség lép fel, mint a 13a-alkil-17ß- (3-hidroxi-propil) -4,9-gonadién-3-onok esetében. Az új vegyületek mindezeken túlmenően kémiailag igen stabilak és így szobahőmérsékleten hosszú időn át, bomlás nélkül, problémamentesen tárolhatók. Az (1) általános képletben R jelentése rövidszénláncú alkanoil- vagy benzoilcsoport. Ilyen acilcsoportként például a következők jönnek tekintetbe: formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport ezek közül az acetilcsoport és a benzoilcsoport különösen előnyös. X oxigénatomot vagy =N~'OH képletű csoportot jelent és a hidroxi-imino-csoport szin- vagy anti-állásban egyaránt előfordulhat. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — ahol a képletben R és X jelentése a fentiekben megadott — úgy állítjuk elő, hogy egy (11) képletű vegyületet egy (III) általános képletű savkloriddal vagy egy (IV) általános képletű savanhidriddel, a (III) és (IV) általános képletben R jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, bázis jelenlétében 0° és 60° közötti hőmérsékleten reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott vegyületet tercier amin jelenlétében —20° és +40° közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk. Az észterezési művelethez bázisként előnyösen egy tercier amint, így például piridint használunk. 2 2 Az oximok előállítására irányuló reakciónál tercier aminként a piridin alkalmazása előnyös További alkalmas tercier bázisok például a trimetil-amin, a trietil-amin.N.N-dimetil-amino-piridin, az 1,5-diaza-biciklo [4.3.0] no nén-5 (DEN) és az 1,5-diaza-biciklo [5.4.0] undecén-5 (DBU). Az (I) általános képletű 13a-metil-gonán-származékokat gyógyszerkészítmények alakjában lehet alkalmazni. Ezeket a készítményeket a galenusi gyógyszerkészítés önmagában véve ismert módszereivel állíthatjuk elő, így például a hatóanyagot olyan szerves vagy szervetlen inert hordozóanyaggal keverjük össze, amely enterális, perkután vagy parenterális alkalmazást tesz lehetővé. A találmány szerinti hatóanyagok szokásos napi dózisa körülbelül 10—1000 mg, humán alkalmazás esetén. A találmányt az alábbi példák közelebbről is megmagyarázzák, de a találmány nem korlátozódik ezekre a példákra. 1. példa 2,4 g llß-(4-dimetilamino-fenil)-17a-hidroxi- 13a-metil- 17ß- (3-hidroxi-propil) -4,9-gonadién-3-on 7 ml piridinnel készített oldatához 14 ml ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 14 óra hosszat 25°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 100 ml, kb. 50°C-ra melegített vízbe öntjük, majd 15 percig tartó keverés után a már kihűlt emulziót metilén-dikloridos fázist nátrium-hidrogén - -karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket etilacetát - diizopropiléter-elegyből kristályosítjuk és így 2,24 g 17ß-(3- -acetoxi-propil) -1 lß- (4-dimetilamino-fenil) - -17a-hidroxi-13a-metil-4,9-gonadién-3-ont kapunk. A vegyület olvadáspontja: 162—164°C. [a]p5 =-4-436,5° (c = 0,515, kloroformban). 2. példa 700 mg 11 ß-(4-dimetilamino-fenil)-17a - -hidroxi-13a-metil-17ß- (3-hidroxi-propil) -4,9- -gonadién-3-on 5 ml piridinnel készített oldatához külső jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 4 ml metilén-dikloridban oldott 0,36 ml benzoil-kloridot. Ezután az elegyet 60 percig +5°C hőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyers terméket végül hexán-diizopropiléter-elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 630 mg 17ß-(3- -benzoiloxi-propil)-l lß- (4-dimetilamino-íenil) -17a-hidroxi-13a-metil-4,9-gonadién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 114—116°C. 3. példa 10 ml piridinban feloldunk 630 mg 17ß-(3- -acetoxi-propil) -1 lß- (4-dimetilamino-fenil)-17a-hidroxi-13a-metil-4,9-gonadién-3-ont és az oldathoz 600 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk, majd az elegyet, 1,5 óra hosszat 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően jeges, telített ammónium-klorid-oldatba önt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
