193351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás1,2,4-triazolo-karbamátok és savaddiciós sóik előállítására
lycwbi Injekciós oldatok szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin•tetraecetsav alkálifémsóinak hozzáadásával készülnek, és injekciós fiolákba, illetve ampullákba lesznek letöltve. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák például úgy készülhetnek, hogy a hatóanyagokat inert hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselátinkapszulákba kapszulázzuk. *• Alkalmas kúpok például az erre szánt hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival való keveréssel készíthetők. A következő példák a jelen találmányt szemléltetik anélkül, hogy annak oltalmi körét bármiképpen korlátoznák. 5 1. példa 4-(5-Klór-2-piridil)-3-metil-5- [(4-metil-l-piperazinil ) -karboniloxi] -1,2,4-triazol. 50 g (0,24 mól) 5-hidroxi-4-(5-klór-piridil) -3-metil-1,2,4-triazolt 1 liter vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, illetve szuszpendálunk. Hozzáadunk 10,8 g 55%-os nátrium-hidrid-diszperzióból toluolos mosással zsírtalanított nátrium-hidridet, és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Utána hozzácsepegtetünk keverés közben 39 g (0,24 mól) frissen desztillált l-(klór-formil)-4-metil-piperazint (forráspont: 120—124°C 2,26 KPa= = 17 mmHg nyomáson), és nedvesség kizárása közben toyábbi 5 óra hosszat keverjük. A keletkező szuszpenziót vákuumban bepároljuk, és a maradékot óvatosan elegyítjük vízzel, és semlegesítjük. A karbamátot tartalmazó oldatot többször extraháljuk diklór-metánnal, és a vízzel mosott szerves fázist szárítás után szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így 55 g (az elméleti 68%-a) cím szerinti vegyületet kapunk 121 —122°C olvadáspontú kristályos anyagként. 12,5 g ilyen bázist 100 ml metanolban oldunk, és forrón 4,3 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtéskor 17 g 173—175°C olvadáspontú szemifumarát kristályosodik ki. A vegyület vízben jól oldódik, az oldat pH-ja 3,5. A kiindulási vegyületet, az 5-hidroxi-4- - (5-klór-2-piridil)-3-metil-1,2,4-triazolt a következőképpen állítjuk elő: a) 81,6 g (0,64 mól) finoman elporított 2- -amino-5-klór-piridint és 0,6 g hidrokloridját 224 g (1,5 mól) ortohangyasav-trietil-észterrel olajfürdőben 130—140°C-ra melegítjük, és a keletkező etanolt ledesztilláljuk. Ez 5-6 órát vesz igénybe. A kapott szilárd maradékhoz 96 g (1,3 mól) ecetsav-hidrazidot és 1,8 etanolt adunk, és visszafolyató hűtő alatt további 6 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után 82 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 213—215°C. b) 81,2 g (0,38 mól) a) pontban kapott vegyületet 1,5 liter bisz(2-metoxi-etil)-éterben (diglim) szuszpendálunk, és 120°C-ra melegítjük. Utána hozzáadunk 96 ml piridint. és 20—25 óra hosszat 140—145°C-on melegítjük az elegyet. Végül 1,4 liter bisz-(2-metoxi -etil) -étert vákuumban ledesztillálunk, és a lehűtött maradékot 1,7 liter petroléterrel elegyítjük, mire a triazol -származék kikristályosodik. Kiszűrés után 62 g kívánt triazolt kapunk 128—130°C olvadáspontú kristályos anyagként. c) 61,7 g (0,32 mól) b) pontban kapott anyagot feloldunk 720 ml diklór-metánban, és 26 ml (0,32 mól) piridínnel elegyítjük. Keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 16,3 ml (0,32 mól) brómot, és 5-7 óra hoszszat keverjük. Utána a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a diklór-metános fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 41 g brómvegyületet kapunk 150—153°C olvadáspontú kristályos anyagként. d) 21,6 g (0,08 mól) brómvegyületet 200 ml ecetsavban 33,2 g kálium-acetáttal 1-2 óra hosszat forralunk visszafolyó hűtő alatt. Lehűtés után 200 ml vizet adunk hozzá, a kivált kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk. Kitermelés 14 g; olvadáspont: 214-216°C. 6 2. példa 4- (5-Klór-2-piridil) -3-metil-5- [N- (terc-butil)-karbamoil-oxi] -1,2,4-triazol. 19,6 g (0,09 mól) 5-hidroxi-4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-1,2,4-triazolt 600 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót forrásig melegítjük, és hozzáadunk 20 g (0,2 mól) terc-butil-izocianátot, majd 10 perc melegítés után 4 ml 5%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet keverés közben 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szerves fázistegymás után 2 n sósavoldattal, nátrium-hidrogen-karbonát-oídattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után 25 g ( az elméleti 87%-a) cím szerinti vegyületet különíthetünk el 132—134°C olvadáspontú kristályos anyagként. Ilyen vagy hasonló módon állítjuk elő a következő VIII általános képletű karbamátokat is, amelynek képletében R1, R2 és Y az alábbi táblázatban megadott jelentésűek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
