193351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás1,2,4-triazolo-karbamátok és savaddiciós sóik előállítására
A találmány tárgya eljárás az új 1,2,4-triazolo-karbamátok és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek képesek muszkarin-kolinerg-antagonisták adása után a rövididejű emlékezőképesség korlátozódása ellen hatni. Az Alzheimer-típusú koravén elbutulás (dementia senilis) esetében, amely a központi idegrendszerben acetil-kolin elszegényedéssel jár, az új vegyületek potenciális gyógyszerekként alkalmazhatók ezen kórkép kezeléséhez, mivel a központi acetil-kolinészterázt hoszszantartóan, de reverzibilisen gátolják. Az ismert acetil-kolinészter-gátlók, például alkil-foszfátok, fizosztigmin, neosztigmin, piridosztigmin stb., jelentős perifériás mellékhatásokkal rendelkeznek, és nagyon toxikusak, részben nem jutnak az agyba, vagy túl rövid vagy túl hosszantartó hatásúak, így embernél a terápiás alkalmazás nagyon megnehezül, illetve lehetetlenné válik. A találmány az I általános képletű új 1,2,4-triazolo-karbamátok — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport; R2 jelentése adott esetben halogénatommal monoszubsztituált piridilcsoport, vagy egy halogénatommal, metoxivagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport; vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt 4-(1-4 szénatomos al kil ) - pipera zinil-vagy di (1-4 szénatomos alkil)-piperidíno-csoportot alkotnak — és ezek fizológiásan elviselhető savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. A leírásban, amennyiben másképp nem adjuk meg, a halogénatom kifejezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelenthet. Az 1 általános képletü vegyületek adott esetben ismert módszerekkel fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók. Erre a célra savakként mind szervetlen savak, például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav és amido-kénsav, mind szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glükonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalícilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy hidroxi-etánszulfonsav megfelelők. Előnyös I általános képletü vegyületek azok, amelyek képletében R1 jelentése metil- vagy etil-csoport; R2 jelentése klórszubsztituált fenil- vagy piridil-csoport; 1 R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport; R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt egy N-metil-piperazinil-csoportot képeznek; így például: 4-(5-klór-2-piridil)-3-metil-5- [(4-metil-piperazinil ) -karboniloxi] -1,2,4-triazol, 4- (5-klór-2-piridil) -3-metil-5- (N-terc-butil-karbamoiloxi) -1,2,4-triazol, 3- etil-4-(4-klór-fenil)-5- [(4-metil-piperazinil) -karboniloxi] -1,2,4-triazol, 4- (5-klór-2-piridil)-3-metil-5- (N,N-dietil-karbamoiloxi)-l,2,4-triazol, 4- (5-klór-2-piridil)-3-metil-5- (N-metil-karbamoiloxi) -1,2,4-triazol, 4- (4-klór-fenil) -3-metil-5- [ (4-metil-piperazinil )-karboniloxi] -1,2,4-triazol. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek a következő eljárások szerint állíthatók elő: Az 1 általános képletű vegyületeket 11 általános képletü 5-hidroxi-l,2,4-triazolokból — amely képletben R’ és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — kiindulva úgy állítjuk elő, hogy a) a II általános képletű 5-hidroxi-triazolokat adott esetben bázisok hozzáadásával egy III általános képletű halogén-karbonil-amiddal — amely képletben R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és X jelentése valamilyen halogénatom, előnyösen klóratom — reagáltatjuk. Ennek során egy II általános képletű vegyületet valamilyen III általános képletű halogén-karbonil-amiddal vagy célszerűen valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett, vagy valamilyen más bázis jelenlétében reagáltatjuk, vagy pedig a II általános képletű vegyületeket bázisokkal sóikká alakítjuk át, és ezeket reagáltatjuk egy III általános képletű halogén-karbonil-amiddal. Általában nem szükséges, hogy a sókat elkülönítsük. Bázisokként előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrideket, így például nátrium-hidridet vagy kalcium-hidridet, alkoholátokat, így például nátrium-metanolátot, nátrium-etanolátot, nátrium-izopropilátot, kálium-terc-butanolátot vagy alumínium-izopropanolátot is használunk. A reakciót előnyösen valamilyen szer-' vés oldószer alkalmazásával, 0°C és az oldósz'er forráspontja közötti hőmérsékleten, nedvesség kizárása mellett hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek az éterek, gyűrűs éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, megfelelő halogénezett szénhidrogének, így például, diklór-metán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, toluol vagy benzol, b) Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
