193350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-pirano(2,3-b)piridinek előállítására
193350 találmány nem tekinthető leszűkítettnek semmiféle különleges hatás-elméletre, úgy tűnik hogy a vegyületek a vírus-gátló hatást inkább a gazda-sejtekben fejtik ki, semmint a vírus-részecske direkt kémiai vagy fizikai inaktiválása révén, eltekintve a sejttől. Ha a vegyületek vírusellenes szerként való alkalmazását élettelen környezetben hajtjuk végre, az érintkezést oly módon kell megvalósítani, amely a vegyület hatásos mennyiségének folytonos, jelenlétét biztosítja, amikor a gazda-sejttel való újabb érintkezés történik. A gazda-sejtekkel való érintkezésre leginkább egy vagy több vegyület hatásos vírusellenes mennyiségét használtuk (vagyis azt a mennyiséget, amelyet ahhoz kell alkalmazni, hogy jelentős vírus-gátlást érjünk el). Az érintkezés kivitelezése történhet direkt úton, úgy, hogy szövettenyészetben a sejtekhez adagoljuk a vegyületet, hogy gátoljuk a picornavírusos szennyeződést. Az érintkezés úgy is kivitelezhető, hogy a találmány tárgyát képező vegyület vírusellenes hatású dózisát beadjuk egy állatnak (leginkább egy emlősnek). A vegyületek beadhatók az állatoknak parenterálisan (például intraperitoneálisan, szubkután vagy intravénás injekció útján), helyileg (például aerosolban vagy bőrlemosó folyadékban), beadhatók továbbá intranazálisan vagy bukkálisan, rektálisan vagy orálisan. Ezen alkalmazások esetében egy vagy több vegyület hatásos vírusellenes mennyiségét adjuk be egy állatnak. Az állatoknak beadandó vegyület vagy vegyületek kiválasztása a konkrét esetekben a toxicitás, mutagén hatás, a beadás egyszerűsége, a vírusellenes aktivitás (potencia), a stabilitás, a megfelelő hordozókkal való kompatibilitás stb. alapján történik. A vegyület, illetve vegyületek pontosan alkalmazandó mennyisége, azaz a tárgyalt vegyület, illetve vegyületek azon mennyisége, amely elegendő, hogy a kívánt hatást biztosítsa, különböző tényezőktől függ, amelyek a következők: az alkalmazott vegyület; az érintkezés, illetve a beadás módja; az állat mérete, kora és fajtája; a beadás útja, ideje és gyakorisága; a jelenlevő vírus vagy vírusok; függ továbbá attól, hogy a vegyületet profilaktikumként adják be, vagy egy, már megfertőzött állatnak, hogy gátolják a vírusos továbbfertőzést. Különleges esetekben a beadandó menynyiség konvencionális értéktartomány-mérő módszerekkel állapíthatók meg, például úgy, hogy különböző szint esetén megfigyelik az okozott hatást, konvencionális vírusvizsgáló eljárásokat alkalmazva. A vegyületek leginkább olyan készítmények formájában adhatók be, amelyek a vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozóval készült keverék formájában tartalmazzák. A hordozó kémiai szempontból inert az aktív vegyülettel szemben, továbbá nincs káros mellékhatása, illetve nem toxikus az alkalmazott körülmények között. 7 Mint azt feljebb jeleztük, szövettenyészethez adva a vegyületek jelentős vírusellenes hatást mutatnak kis koncentrációkban, mint például a 6-bróm-2- (3,4-diklór-fenil) -dihidro-2H-pirano [2,3-b] piridin 0,008 pg/ml mennyiségben, amely a citopatikus hatás 50%-os csökkenését eredményezte az RV-1A teszt-vírussal szemben vizsgálva. Az ilyen készítmények körülbelül 0,1 pg, vagy kevesebb aktív vegyület/ml hordozó és körülbelül 99 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazhatják az aktív vegyületet, gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozóval kombinálva. Előnyben részesítjük azokat a szereket, amelyek körülbelül 0,1 pg aktív vegyület/ml hordozó és körülbelül 0,0025%, 0,05%, 0,25%, 1%, 10%, 25% vagy max. kb. 50% mennyiségben tartalmazzák az aktív komponenst, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóval kombinálva (a % minden esetben tömegszázalékot jelent). A szóbanforgó készítmények lehetnek szilárdak, így tabletták, kapszulák, granulátumok, takarmány-keverékek, takarmány-adalékok és koncentrátumok, porok, szemcsék vagy hasonlók; és lehetnek folyadékok, így steril, injektálható szuszpenziók, orálisan beadható szuszpenziók vagy oldatok. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozók magukban foglalhatnak kötőanyagokat, úgy, mint felületaktív diszpergálószereket, szuszpendálószereket, kötőanyagokat, síkosítókat, ízesítőket és színezékeket. Az alkalmas kötőanyagokat olyan kézikönyvek részletezik, mint például a „Remington's Pharmaceutical Manufacturing", 13. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1965). A következő példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak, de nem korlátozzák annak oltalmi körét. 1. példa 14,8 g 2,5-díklór-piridin 50 ml metanollal készült kevert szuszpenziójához 30 ml, 25%-os nátrium-metilát-oldatot adunk, metanolban, és a keveréket refluxáltatva, nitrogénatmoszféra alatt melegítjük. 24 óra eltelte után a reakcióelegyhez további 30 ml nátrium-metilát-oldatot adunk, és a refluxáltatást folytatjuk, összesen 08 órán át. A leülepedett nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet atmoszférikus nyomáson az eredeti térfogat negyedrészére töményítjük be, majd éter- és víz-oldószert alkalmazva extraháljuk. A vizes réteget éterrel kirázzuk, egyesítjük az éteres fázisokat, amelyeket lelített nátrium-klorid-oldattal mosunk, kálium-karbonát felett szárítunk és atmoszférikus nyomáson bepároljuk. Halványbarna olajat kapunk, ezt a maradékot ledesztillálva 5-klór-2-metoxi-piridint kapunk, amely színtelen folyadék, forráspontja körülbelül 20 torr nyomáson 82—84°C. Ha a fenti eljárást megismételjük, 2,5-dibróm-piridint alkalmazva, a kapott vegyület 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
