193348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású piroxicam-sók előállítására
193348 2 A találmány gyulladásgátló hatású piroxikámsók előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek a sók piroxikámnak depresszióellenes doxepinnel, bronchusztágító pirbuterollal vagy izoproterenollal, tiisztamin-H2 antagonista 2-guanidino-4- (2-metil-4-imidazolil) -2- -tiazollal, piridoxinnal vagy a B6 vitamin-komplex más tagjával, így piridoxállal vagy piridoxaminnal, vagy vérnyomáscsökkentő hatású trimazozinnal vagy szerkezetileg rokon vérnyomáscsökkentő vegyülettel alkotott 1:1 mólarányú elegyéből előállított vegyületei. Az itt és a továbbiakban használatos általános nevek az USAN és az USP Dictionary of Drug Names, 1961 —1981, Griffiths et al., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1984 irodalmi helyen és ezt követően hivatalos USAN nevekként közzétett és/vagy a The Merck Index 10. kiadásában megjelent megjelölések szerint igazodnak. Gyomor- és bélrendszeri irritáció, ideszámítva a fekélyeket is, olyan mellékhatás, amely általában gyulladásgátló szerek használatának a velejárója. Bizonyos esetekben olyan betegek, akik ilyen gyulladásgátló szerekkel való kezelésre szorulnak, eleve ki vannak zárva abból, hogy élvezzék ezeknek a szereknek az előnyeit, mivel érzékenyek ilyen mellékhatásokra. A piroxikámnak az előzőekben megadott egy vagy több vegyülettel alkotott sói lehetővé teszik a kívánt gyulladásgátló terápiát, mivel hozzájárulnak az említett gyomor- és bélrendszeri irritációk vagy gyomorfekélyek megelőzéséhez, illetve megszüntetéséhez. A szalbutamol (albuterol), fenilefrin és izoproterenol bronchusztágítókról tudott, a propranololról azonban nem ismert az, hogy gátolja az indometacin által okozott gyomorfekélyeket állatoknál [Fielding et al., Eur. Surg. Res. 9, 252 (1977) ; Kasuya et ah, Japan J. Pharmacol. 29, 670 (1979)]. Más szakirodalmi helyen leírták, hogy izoproterenol beadása kutya-gyomorfenék zárt szelvényében csökkenti vagy megelőzi az aszpirin által kiváltott szövetkárosodást [McGreevy et ah, Surg. Forum 28, 357 (1977)]. Az eddigi irodalomból azonban nem ismert a pirbuterol bronchuszfágítónak a gyulladásgátló szerekre gyakorolt hatása. A doxepin depresszióellenes anyagról ugyancsak ismertté vált, hogy rendelkezik gyomorsavkiválasztás elleni hatással, ismert továbbá az is, hogy cimetidinként használható nyombélfekély kezelésére humánbetegeknél [Hoff et ah, Curr. Med. Rés. Opin. vol. 6, supplement 9, page 36 (1980); Scand. J. Castroent. 16, 1041 (1981)]. Azt is leírták már, hogy a doxepin gátolja a gyomorfekély kialakulását és a gyomorsavkiválasztást patkányoknál és kutyáknál, továbbá jelentős mértékben csökkenti az indometacin, a diklofenac és az aszpirin ulcerogén hatását vízbemártott, stressz alatt tartott patkányok- 2 1 nál [Leitold et ah Arch. Pharmacol. 316 (supplement), R50, abstract 199 (1981); Leitold et ah Advances in Experimental Ulcer, Umehara and Ito, editors, ICEU, Tokyo pp. 27—36 (1982); Arzneimittelforschung/Drug Res. 34, 468 (1984)]. Ismert az, hogy ranitidin, cimetidin és az l-metil-5-{ [3- (3-/1 -piperidinil-metil/-fenoxi)-propil] - amino}- 1H-1,2,4-triazol-3 - metanol gyomorsavkiválasztásgátló és gyomorfekélyellenes hisztamin-2 antagonistákat előzőleg fizikai úton kombináltak indometacinnal, piroxikammal és más gyulladásgátló hatású anyagokkal a gyomorirritációk csökkentése cél jából/2 105 193. és 2 105 588. számú nagy-britanniai és 4 230 717. számú USA-beli szabadalmi leírások). Nem ismert azonban olyan irodalmi hivatkozás, amely vérnyomáscsökkentő szereknek, így trimazozinnak, valamely vitaminnak, így piridoxinnak vagy gyenge nyugtató szereknek, így diazepámnak a használatát említené nem-szteroid gyulladásgátló szerek által okozott gyomorral kapcsolatos mellékhatások csökkentésére. Az egyidejűleg benyújtott 4 579 846 számú USA-beli szabadalmi leírásban Crawford et ah piroxikámnak vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sójának dopepinnel, trimazozinnal, piridoxinnal vagy pirbuterollal, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóival alkotott olyan kombinációt írják le, amelyek megnövelt hatású gyulladásgátló készítmények hatóanyagai lehetnek. Egyben eljárást is ismertetnek előállításukra. A találmány szerinti eljárás — ahogy említettük — megnövelt hatású piroxikám-gyulladásgátló sók előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed gyulladásos betegségben szenvedők ilyen piroxikámsókat tartalmazó készítmények hatásos mennyiségével való kezelésére alkalmas módszerre is. A találmány szerinti eljárással előállítható sók gyulladásgátló alkotója a piroxikám ismert vegyület. így például a The Merck Index 10. kiadás (1983) említi a piroxikámot (7378. szám) és utal a Physicians’ Desk Reference (PDR), 38. kiadás 1556—1557. oldal (1984) irodalmi helyre. A piroxikám etanolaminsója a 4 434 164. számú USA-beli szabadalmi leírásban van leírva. A találmány szerinti eljárással előállítható sók más alkotói szintén ismert vegyületek. A doxepin depresszióellenes szer és hidrokloridsóként van forgalomban (The Merck Index 10. kiadás 3434. szám; PDR 38. kiadás 1688—1689. oldal). Az izoproterenol ismert bronchusztágító anyag és dihidroklorid- vagy monoacetátsó formájában kerül forgalomban (The merek Index 10. kiadás, 715—718. oldal). A pirbuterol ugyancsak bronchusztágító anyag és dihidroklorid- vagy monacetátsó formájában kerül forgalomban (The Merck Index 10. kiadás 7364.). Ennek a korábbi szintézisét és bronchusztágítóként való íelhasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
