193347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R, 7R)-7-[Z)- 2-(2-amino-tiazol-4-il)- 2-(oyi-imino)-acetamido]- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
-3- (3-hidroxi-metil-l-piridinio-metil) -3-cefem-4-karboxilát Op. 128—135°C (bomlik) NMR (D20) 8: 2,1-2,8 (2H, m), 3,1-3,8 (4H, m), 4,86 (2H, s), 4,9-5,1 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=5 Hz), 5,3-5,6 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,7- -8,2 (1H, m), 8,3-8,6 (1H, m), 8,6-9,1 (2H, m) 6. Nátrium-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- [ (2-piperidon-3-il) -oxi-imino] - -acet-amido)-3- [ ( 1-metil-1 H-tetrázol-5-i 1 ) -tiometil] -3-cefem-4-karboxilát NMR (D20) 6: 1,5-2,3 (4H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 5,03 (1H, d, J=5 Hz), 5,63 (1H, d, J= =5 Hz), 5,85 (1H, s) 7. Nátrium-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino - -tiazol-4-it) -2- [ (2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] - -acet-amido|-3- [ (i-metil-1 H-tetrazoi-5-il)-tiometil] -3-cefem-4-karboxilát NMR (DMSO-d6) 6: 2,1-2,5 (2H, m), 3,1- -3,5 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4.2- 4,5 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 5,03 (1H, d, J=5 Hz), 5.5- 5,8 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,3 (2H, széles s), 8,00 (1H, s), 9,55 ( 1H, széles s) 8. Nátrium-(6R, 7R)-7-{ (Z)-2-(2-amino--tiazol-4-il)-2- [(l-metil-2-pirroiidon-3-il)-oxi-imino] -acet-amido}-3- [ (l-metil-lH-tetrazol-5- -il ) -tiometil] -3-cefem-4-karboxilát NMR (D20) 8: 2,1-2,7 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3.2- 3,8 (4H, m), 4,05 (3H, s), 4.05- 4,3 (2H, m), 4,9-5,3 (2H, m), 5,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,00 (1H, s) 9 9. példa (1) 3,0 g 7-amino-cefalosporánsavat 30 ml N,N-dimetil-acetamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 9 g trimetil-klórszilánt, majd 6,6 ml piridint. Az elegyet 5—15°C-on keverjük mindaddig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk, utána pedig —25°C és —20°C közötti hőmérsékletre hűtjük az oldatot. (2) 2,7 g (Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-j [(3S)-2-pirrolidon-3-il] -oxi-imino}-ecetsavat szuszpendálunk 80 ml N,N-dimetil-acetamidban,és 1,1 g trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz. A szuszpenziót 65—70°C-on keverjük mindaddig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően 20 ml kloroformot adunk az oldathoz,és keverés közben —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,65 g foszfor-oxikloridot. Az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten keverjük 10 percig és —25°C-tól —15°C-ig terjedő hőmérséklettartományban cseppenként hozzáadjuk az 1) pont szerint kapott oldathoz. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig1, utá-6 na pedig 100 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, majd az egészet 0—10°C-on keverjük 30 percig. A szerves réteget összegyűjtjük, vízzel mossuk és utána 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kivonatot 400 ml Diaion HP-20-al töltött oszlopra visszük, az eluálást vízzel végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk,és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 2,9 g nátrium-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il):2 -- [ ( (3S)-2-pirrolidon-3-il)-oxi-imino] -acet-amidoj-cefalosporanátot kapunk. NMR (D20) ő: 2,12 (3H, s), 2,3-2,6 (2H, m), 3,2-3,9 (4H, m), 4,75 (1H, d, J= 13 Hz), 4,95 <1H, d, J= = 13 Hz), 5,10 ( 1H, t, J=7 Hz), 5,25 (1H, d, J=5 Hz), 5,85 (1H, d, J=5 Hz), 7,08 (1H, s) 10 10. példa 1,35 g (Z)-2-(2-amino-tiazol -4 -il) -2 - -( [ (3S) -2-pirrolidon-3-il] -oxi-imino}-ecetsavat hozzáadunk 40 ml N,N-dimetil-acet-amid és 1,85 g tributil-amin elegyéhez, és az egészet addig melegítjük 60—70°C-on, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 20 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 1,65 g tercbutil-(6R,7R)-amino-cefalosporánt tartalmaz. Ezt követően 0,88 g 1 hidroxi-benzotriazolt és 1,35 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez 0—5°C-on, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 50 ml vizet és 100 ml etil-acetátot, majd az elegyet keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlet szerves rétegét elkülönítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz hozzáadunk 30 ml trifluor-ecetsavat és 1 ml anizolt, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 15 ml vizet adunk, és az elegyet nátriüm-hidrogén-karbonáttal gyengén meglúgosítjuk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk,és a szűrletet 150 ml Diaion HP-20-al töltött oszlopra visszük. A kívánt terméket vízzel eluáljuk,és az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 1,2 g nátrium-(6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- [ ( (3S) -2-pirrolidon-3-il) -oxi-imino] -acet-amido-cefalosporanátot kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai tulajdonságai megegyeznek a 9. példa szerint előállított termék, fizikai-kémiai tulajdonságaival. 11. példa (1) 2,5 g benzhidril- (6R, 7R)-7-amino-3- ( 1 -metil- 1 H-tet razol-5-il ) - tiometil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, 93347 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
