193339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-antracén-dion-platina komplexek előállítására
193339 Az eredmények bizonyítják a találmány szerinti vegyületek nagy aktivitását. Különösen a BBR 1651 vegyület aktívabb, mint az ismert c-DDP és még meglepőbb módon gyógyító képessége független- 5 nek tűnik a belső toxicitástól. Ez még nyilvánvalóbb, amikor a kísérleti adatokat a platina-tartalom alapján értékeljük (bevezetett g atom Pt a testsúly kg-okra számítva). A c-DDP és a BBR 1651 molekulasúlya 300,2, ic illetve 957,8; a két vegyület azonos súlyú dózisának bevitele után a DNS-el kölcsönhatáshoz rendelkezésre álló platina-fém teljes mennyisége az akcióhelyeken 3:1 arányban van a cisz-platina javára. lg Az első típusú kísérletben (2. Táblázat) a cisz-platina 193 T/C százalékos hányadost ad 21.10 '6 g atom Pt/testsúly kg-al ekvivalens dózissal történő kezelés után. 200 T/C 20 értéket mérünk viszont BBR 1651 -el, 1,39.10® g atomot beadva, vagyis platina-tartalomra nézve tizednyi mennyiség beadása után. Egyenlő platina-tartalomnál a BBR 1651 vegyület 9 hosszúidejű túlélést (> 60 nap, azaz ki- 25 gyógyított állatokról van szó) tesz lehetővé; így a T/C százalék értékét itt nem is lehet kiértékelni a 60 napot túlélő állatok ilyen meglepően nagy száma miatt. Következésképpen a közepes túlélési idő megfele- 30 lő értékét is lehetetlen kiszámítani. A 29,6.10'® g atom Pt/testsúly kg c-DDP adaggal kezelt állatoknál (2. Táblázat), 14 állat pusztult el a kontroll állatok pusztulása előtt a gyógyszer belső toxicitása kö- 35 vetkeztében. A BBR 1651-nél ilyen összehasonlító adatok (0/10 19,3.10"® g atomnál) nem állnak rendelkezésre. A 3. Táblázatban levő kísérletekben, ahol az állatokat cisz-platina vegyületekre rezisz- 40 tens leukémia-sejtekkel injekcióztuk, a két vegyület hasonló toxicitással bír, de ismételten hangsúlyozzuk, hogy a BBR 1651 aktív gyógyszernek bizonyul, míg a cisz-platina vegyületek hatástalanok. 4. TÁBLÁZAT 11 Másrészt az új cisz-platina komplex, a BBR 1651 aktivitását nem lehet a DHAQ-tartalommal összefüggésbe hozni. Ténylegesen, ha a két vegyület (BBR 1651, illetve DHAQ) ekvimoláris dózisait összehasonlítjuk (8,7.10"® mól/kg), a BBR 1651 90%-os túlélést ad 60 nap után, míg a DHAQ egyedül csupán 10%-os túlélési arányt biztosít. A DHAQ nagyobb dózisai toxikusnak bizonyulnak, megnövekedett halálozási arányt (egészen 90%-ig) mutatva a kontroll állatokhoz viszonyítva. Ezzel ellentétben viszont a BBR 1651 kezelés nem okoz semmiféle növekedést a kontroll állatok pusztulása előtti pusztulást illetően. Az akut toxicitást (LD50) egerekben intraperitoneális úton értékeljük a találmány szerinti két reprezentatív vegyületnél, azaz a BBR 1734-nél és a cisz- [1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino-etil)-amino] -9,10-antracén - dion.PtCl2].2HCl.H20-nál (amelyet BBR 1735 jelzéssel látunk el), a c-DDP-vel összehasonlítva. 12 Akut toxicités egerekben mg/kg BBR 1734 22,9 BBR 1735 30,0 c-DDP 17,0 20 állatot kezelünk intravénás úton BBR 1734- el, BBR 1735-el és c-DDP-vel az oda illő LD50 értékeknek megfelelő adagokban; egy 20 főből álló kontroll csoport csak oldószert kap. A testsúly százalékos csökkenését, a vese súlyát és a karbamid nitrogén-kiválasztást minden egyes kezelt csoportnál meghatározzuk. A vese súlyának növekedését és a plazma karbamid-tartalom növekedését a vegyületek vesére toxikus (nefrotoxikus) indexeként értékeljük (lásd pl. O. Tofanetti és munkatársai: „Tumori" 69, 105 (1983)). Az eredményeket a 4. Táblázatban közöljük. Vegyület Kezdeti testsúly Végső 1 súly test-A testsúly csökkenése g/100 g végső testsúly Vesesúly Vesesúly g/100 g végső testsúly Karbamid'*' nitrogén BBR 1734 34,2 ± 0,731 28,4 + 0,-775-20,4 0,362 + 0,012 •1,282 + 0,036 14,85 + 0,866 BBR 1735 34,9 + 0,857 33,1 ± 1,103- 5,4 0,428 + 0,02 1,293 + 0,042 14,88 + 0,565 c-DDP 36,6 + 1,397 27,3 ± 1,108-34,4 0,373 t 0,009 1,407 + 0,056 158,93 + 38,72 Kontroll 28 + 1,567 28,9 + 1,784 + 3,1 0,373 + 0,034 1,217 + 0,08 23,45 + 0,602 *Karbamid-tartalom 100 mg/ml plazma Az összes vegyület negatív hatással van a testsúly növekedésére, de a c-DDP szignifikánsan toxikus. A c-DDP toxikus hatása világos és nyilvánvaló vese-szinten is, amint ezt a vese-súly viszonylagos növekedése és a vese kiválasztási funkciójának károsodása mutatja, gQ a plazma karbamid nitrogénje pl. csaknem logaritmikus nagyságrendben növekszik. Másrészt a BBR 1734 és BBR 1735 vegyületek, még ha mutatnak is általános toxicitást, amint ezt a testsúly csökkenése jelzi, nem károsítják a vese kiválasztási funk- 5 cióját és/vagy nem változtatják meg a vese 7
