193339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-antracén-dion-platina komplexek előállítására
szerrel való kicsapással és ezt követő kristályosítással. A DMSO felesleget általában vákuumbepárlással távolítjuk el. Az említett reakciókat és műveleteket általában inert gázatmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek, ahol a labilis ligandum platina-atomonként egy vagy két DMSO molekulát tartalmaz, oldhatók vízben és nem igényelnék kiegészítő oldószert vízben való oldáshoz. A találmány szerinti előnyös komplexek azok, amelyekben m jelentése 1. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben m jelentése 1 és a (II) általános képletű ligandum sóvá van alakítva valamely egyértékű sav közel egy ekvivalensével, előnyösen az említett sav két ekvivalensével. Ezeket a komplexeket nagyon gyakran úgy jellemezzük, hogy igen jól oldódnak vízben. A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a cisz- [L-/PtCl2/] ,2HCl.(Solv)„ és cisz- [L-Pt/DMS0/2C12] .2HC1. (Solv)„ általános képletekkel rendelkező vegyületek, ahol L ligandumok, Solv oldószerek és az n a következők lehetnek: — 1,4-bisz- [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10 -antracén - dión; (H2Ó),; — 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino] -9,10-antracéndion; (H20) — 1,4-bisz- (2-amino-etil-amino) -9,10-antracéndion; (etanol)05; — 1,4-bisz- (2-amino-etil'-amino) -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; (H20),; — 1,4-bisz- (morfolino-etil-amino) -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; (Solv)„; — 1,4-bisz- [2- (2-hidroxi-propil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracén - dión; (H20),; — 1,4-bisz- [(2-hidroxi-etil-amino) -propil] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; — 1,4-bisz-[2-(N-piperidil)-etil-amino] - -9,10-antracéndion; (H20),; — 1,4-bisz- [2-(N-pirrolidil)-etil-amino] - -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; — 1,4-bisz- [2- (N-propil-amino) -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; (H20),; valamint a cisz- [L-Pt-CIOH] .2HC1.H20 vagy cisz- [L-Pt (DMSO)2C10H] .2HC1.H20 általános képlettel rendelkező vegyületek, ahol az L ligandumok a következők lehetnek: — 1,4-bisz-[ [2-(2-hidroxi-etil)-amino] - -etil-amino] -9,10-antracéndion; — 1,4-bisz-[ [2-(2-hidroxi-etil)-amino] - -etil-amino] -5,8-dihidroxi-9,10-antracéndion; valamint a cisz- [L-PtCl2] .H20 3 általános képlettel rendelkező vegyületek, ahol az L ligandum pl. a következő lehet: — 1,4-bisz-[ [2-(2-hidroxi-etil)-amino] --etil-amino] -9,10-antracéndion. A (II) általános képletű ligandumok ismert vegyületek, és ezeket jól ismert módszerek szerint lehet előállítani, lásd pl.: R.K.Y.Zee-Cheng és munkatársai: J. Med. Chem. 21, 291 (1978); K.C.Murdock és munkatársai: J. Med. Chem. 22, 1024 (1979); R.K.Y.Zee-Cheng és munkatársai: J. Med. Chem. 22, 501 (1979); R.K.Y.Zee-Cheng és munkatársai: Drugs of the future, 8, 229 (1983), valamint az ezekben az irodalmi helyekben található idézeteket. A Pt(II) és Pt(IV) komplexek figyelemreméltó biológiai aktivitása tumorellenes szerként jól ismert azóta, amióta Rosemberg felfedezte, hogy az amino-Pt(II) komplexek erőteljes rákellenes gyógyszerek (B. Rosemberg és munkatársai: Nature, 205, 695 (1965)). Az említett komplexek neoplazma-ellenes aktivitását számos állaton, amelyeken kísérleti tumort hoztak létre, igazolták. Ezek a komplexek gátolják az olyan tumorokat, mint az aszcitesz leukémia, a Walker-256 karcino-szarkóma, a dimetil-benzantracénnel indukált emlő-tumorok, és a B-16 aszcitesz melanoma. Ezek közül a vegyületek közül a cisz-diamino-diklórplatina (II) (cisz-DPP) egyike a legjobban vizsgált szereknek, és ezt használják a klinikai gyakorlatban is. Más platina(II) komplexeket is vizsgáltak sikeresen állatkísérletekben: a jelenlegi helyzetről a „Platinum, Gold and other metal chemotherapeutic agents — Chemistry and Biochemistry" (Platina, arany és más fém kemoterápiás szerek) című kiadvány számol be (szerkesztő: S.J. Lippard; Am. Chem. Soc., Washington D.C., 1983). A jelenleg vizsgált cisz-platina(II) vegyületek az (V) általános képlettel rendelkeznek, ahol A jelentése hordozó ligandum, általában amin-formájú nitrogéntartalmú gyök. Az említett ligandum lehet egyfogú vagy kétfogú (NH3, R-NH2, R-NH-R), vagy kétfogú, mint az 1,2-diamino-etán, míg az X jelentése egyfogú vagy kétfogú lehasítható csoport, mint pl. a klóratom, illetve a malonát-csoport. A hordozó ligandum funkciójáról úgy vélik, hogy befolyásolja az egész komplex aktivitását a hordozó térbeli és elektronszerkezeti hatásainál fogva, amelyektől a komplex teljes alaptermészete függ. Másrészt a lehasítható csoport a komplex hidrolízisét, továbbá a komplex fennmaradását befolyásolja biológiai folyadékokban (lásd pl.: „Platinum complexes, a new class of antineoplastic agents" (Platina-komplexek, a neoplazma-ellenes szerek új osztálya), F.C.M.Leh és W. Wolf: J. Pharmac. Sei. 65, 315 (1976)). A lehasadó csoport valószínűleg befolyásolja az egész komplexnek azt a képességét, hogy változatlan formában érje el az 4 3 193339 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
