193318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok előállítására

193318

7 8

Adszorbens: szilikagél 0,063-0,2 mm, VRK: CHiCl^ 20

oszlop <$ 20 mm, h = 150 mm, diklór-metánban, MeOH 2

oldás és bemosás............CHíClj,................ 20 + 50 ml

kifejlesztés 0,5% MeOH-CHjCU............200 ml

eluálás............1% " " ............200 ml

3% " " .............400 ml

5% " " .............300 ml

A fenti úton 399 mg (74%) N- [4- (hidroxi-metil) -furfuril] -leurozint nyerünk.

IR(KBr) 730, 1020, 1200—1240, 1320, 1360, 1450, 1495, 1605, 1730, 2900,

3400 cm'1

'H NMR (CDCI3) 6 0.78-1.0 (2 x t, 6, metil csop.), 2.10 (s, 3, OAc), 3.65, 3.82 (2 x s, 9, OCH3, C02CH3), 3.95 (s, 2), >N-CH2-), 4.2—4.45 (m, 3, HO-CH2-CH=) 5.35 (d, 1, C15H), 5.43 (s, 1, C17H), 5.87 Idd, 1, C14H), 6.1 (br s, 2, furán ßH), 6.39 (s, 1, C12H), 6.58 (s, 1, C9H), 7.0— 7.2 (m, 3, Cg,-Cn,H), 7.50 (m, 1, C12,H), 8.07 (s, 1, NH).

10

5. példa

N-Dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -vinblasztin előállítása

N-(2-acetoxi-etil-tio-metil ) -vinblasztinból

15 60 mg (60 pmól) kiinduló anyag 50 ml

absz. diklór-metánban készült oldatához 250 pl (2,5 mmól, 40 ekv.) furfuril-alkoholt adunk, majd a 0°C-ra lehűtött oldatot absz. éteres sósavoldattal pH=2-re savanyítjuk. A 20 reakció végpontján (VRK: CH2CI2-MeOH 20/ /2, R; kiind.>termék) a savat kálium-karbonát oldattal közömbösítjük, a szerves fázist vízzel mossuk (kétszer 5 ml), majd szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. 25 A kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, VRK: CHaCl2 : 20

oszlop 0 12 mm, h = 140 mm, diklór-metánban MeOH : 2

oldás és mosás CH2C12..........10 + 50 ml

kifejlesztés..........1% MeOH-CHzCl2 ...100 ml

eluálás......................3% " " ...100 ml

5% " " ...200 ml....termék

A fenti úton 40 mg (74%) N-[4-(hidroxi-metil-furfuril]-vinblasztint nyerünk, melynek fizikai adatai megegyeznek az 1. példában megadottal.

6. példa

N-Dezmetil-N-[4-acetoxi-metil)-furfuril] - -leurozin

200 mg (0,23 mmól) N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril]-leurozin és 480 mg (4 mmól, 20 ekv.) 4-(dimetil-amino)-piridin 20 ml absz. diklór-metánban készült oldatát 1,2 ml (50 ekv.) ecetsav-anhidriddel 3 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. A reakció végpontján (VRK: CH2Cl2-MeOH 20/2, R, termék>kiind.) az oldatot 30 ml diklór-metánnaf és 20 ml vízzel hígítjuk, koncentrált ammóniumhidroxid-oldattal pH=9-re lúgosítunk. A fázisok elválasztása után a szerves részt vízzel mossuk (háromszor 15 ml), majd szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. A terméket a reagens feleslegétől oszlopkromatográfiával tisztítjuk, így 0,16 g (70%) anyagot nyerünk.

lH NMR (CDCI3) Ô 0,89 (t, 3, etilcsop.), 0.96 (t, 3, etilcsop). 2.02 (s, 3, OCOCH3), 2.13 (s, 3, terminális OCOCH3), 3.64, 3.80, (3xs, 9, OCH3, C02CH3), 3.85 (d, 1, JAB=

= 17 Hz, >N-CHH), 4.00 (s, 1, C2H), 4,44 (d, 1, J«=17 Hz, N-CHH), 4.85 40 (d, 1, JAe =13,5 Hz, -CHH-OAc), 4.92

(d, 1, JA8 =13.5 Hz, -CHH-OAc), 5.37 (d, 1, C15H), 5.47 (s, 1, C17), 5.83 (m,

1, C14H), 5.93 (d, 1, furán ß-H), 6.27 (d, 1, furän-ßH), 6.29 (s, 1, C12H), 6.61 (s, 1, C9H), 7.09 (m, 1, CI0H), 7.15 (m,

2, Cn, és C12,H), 7.52 (m, 1, C9,H), 8.00 (s, 1, NH), 9.80 (s, 1, OH).

50 7. példa

17-Dezacetíl-N- [4-(hidroxi-nvetil)-furfuril] - -vinblasztin

250 mg (0,28 mmól) N-[4-(hidroxi-metil) - 55 -furfuril]-vinblasztin 10 ml 0,5 N nátrium-metilátban készült oldatát (50 mmól bázis) 8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk (VRK:CH2Cl2-MeOH 20/2, R, kiind. >termék). A reakció végpontján a bázist 0,3 ml gQ (50 mmól) jégecettel közömbösítjük, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék 40 ml diklór-metánban készült oldatát vízzel mossuk (kétszer 15 ml), és szárítás után ismét bepároljuk. 213 mg nyersterméket nyerünk, melyet oszlopkromatográfiával tisztí- 65 tünk.

5