193317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-bróm-alfa-ergokriptin előállítására
3 193317 4 melléktermék fizikai tulajdonságai igen jelentősen eltérnek a célvegyület tulajdonságaitól, nincs szükség a 2-bróm-a-ergokriptin végtermék oszlopkromatográfiás tisztítással való kinyerésére, elegendő a kristályosítással történő izolálás. A találmány szerinti eljárásban kiindulhatunk tiszta a-ergokriptinből, de az eljárás alkalmazható az egyéb ergot alkaloidokat is tartalmazó úgynevezett nyers alkaloidkeverékeknek vagy azok sóinak brómozására is. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A számított mennyiségű hidrogén-bromid gázt elnyeletjük a száraz dimetiPszulfoxidban, majd ebben a hidrogén-bromidos-dimetil-szulfoxidban oldjuk fel a kiindulási a-er'gokriptint vagy a nyers alkaloidkeveréket. A reakcióelegyet 20 perc után ötszörös mennyiségű vízre öntjük, és az elegyet valamilyen lúggal, előnyösen ammónium-hidroxiddal pH = 8—9 értékre lúgosítjuk. A kivált 2-bróm-a-ergokriptint szűrjük, mossuk, majd valamilyen éter típusú szerves oldószerből, előnyösen például diizopropil-éterből való átkristályosítással tisztítjuk. Ha kiindulási anyagként valamilyen nyers alkaloidkeveréket, vagy annak sóját alkalmazzuk, a keletkezett 2-bróm-ergot-alkaloid keveréket a fent leírtak szerint bázisként izoláljuk, majd kromatográfiával választjuk el a 2- -bróm-a-ergokriptint az egyéb kísérő 2-bróm-alkaloid származékoktól. A találmány szerinti eljárással előállított 2-bróm-a-ergokriptint kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, így például metil-etil-ketonban végezhetjük úgy, hogy a 2-bróm-a-ergokriptint a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, amíg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-Bróm-a-ergokriptin 700 ml vízmentes dimetil-szulfoxidba szobahőmérsékleten «záraz hidrogén-bromid gázt vezetünk. A bevezetett hidrogén-bromid gáz mennyiségét 0,1 n nátrium-hidroxiddal történő titrálással mérjük. A hidrogén-bromid gázt addig vezetjük a dimetil -szulfoxidba, amíg annak hidrogén-bromid tartalma 0,0003—0,0005 mól/ml lesz. Az így elkészített dimetil-szulfoxid-hidrogén-bromid elegyből kiveszünk 12 ekvivalens hidrogén-bromid tartalomnak megfelelő mennyiséget, és abban feloldunk 10 g (0,01737 mól) a-ergokriptint. Az a-ergokriptin teljes feloldásától számítva 15 percig keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd a dimetil-szulfoxid térfogatára számítva ötszörös mennyiségű vízre öntjük. Ezt követően az elegyet ammónium- 5 -hidroxiddal pH = 8—9 értékre lúgosítjuk. A kivált 2-bróm-a-ergokriptint szűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, majd 200 ml diklór-metánban oldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. Ezután 200 ml diizopropil-étert 10 adunk hozzá, és atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk a diklór-metánt. A desztillációs maradékból kivált 2-bróm-a-ergokriptint szűrjük, szárítjuk. Termelés: 8,4 g (74%). 1£i Olvadáspont: 215—217°C. Ma20 = —190° (c=l%, metilén-klorid) 2. példa 2- Bróm-a-ergokriptin metánszulfonát 8,4 g (0,01285 mól) 2-bróm-a-ergokriptint 84 ml metil-etil-ketonban feloldunk, majd állandó keverés mellett .5 ml metil-etil-ketonnal hígított 1,23 g (mólekvivalens) metánszulfonsavat csepegtetünk bele. A kristályosodás rögtön megkezdődik. 20 perc keverés után 5 a kivált kristályokat szűrjük és háromszor 20 ml metil-etil-ketonnal mossuk. Termelés: 8,7 g (90%). Olvadáspont: 192—196°C. [a]*° = +95° (c=l, metilalkohol-metilén- 30 -klorid 1:1). 3. példa 2-Bróm-a-ergokriptin metánszulfonát a.) Brómozás 35 300 ml abszolút dimetil-szulfoxidba történő hidrogén-bromid gáz bevezetéssel olyan oldatot készítünk, amely milliliterenként 0,3— 0,5 mmól hidrogén-bromidot tartalmaz. Az oldószer savtartalmát metilvörös indikátor 40 jelenlétében 0,1 mól/literes nátrium-hidroxid mérőoldattal titrálva határozhatjuk meg. -5,0 g nyers ergot-alkaloid báziskeveréket (drapp színű amorf por, átlagos a-ergokriptin és ergokriptinin tartalom 48%, ergozin tartalom 25%, összalkaloid tartalom 79%) 45 oldunk annyi hidrogén-bromidos dimetil-szulfoxidban, amennyi a nyers báziskeverék összalkaloid tartalmára átlagos mólsúllyal számítva 12-szeres mólfeleslegű hidrogén-bromidot tartalmaz. A reakcióelegyet az 50 anyag oldódásától számított 20 percén át szobahőfokon keverjük, majd a difnetil-szulfoxid térfogatára számított ötszörös mennyiségű hideg vízre öntjük. Az oldat pH-ját 25%-os ammónium-hidroxid oldattal 8 értékre állítjuk, a kivált csapadékot egy órás állás után szűrjük, hideg vízzel mossuk. A kiszűrt anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 60 A szárazmaradékot oldjuk 50 ml, 2% etanoH tartalmazó diklór-metánban, majd 5 cm vastag alumínium-oxid ágyon átcsurgatva derítjük. A kátrányos melléktermékektől megtisztított keveréket tartalmazó oldatot vá- 65 kuumban oldószermentesítjük. 3
