193303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamidszármazékok előállítására
193303 A találmány tárgya eljárás 3-(ureido-ciklohexil-amino) -propán-1,2-diol-származékok előállítására. Az említett vegyületek gyógyszerészeti szempontból igen értékesek, nevezetesen vérnyomáscsökkentő (antihipertenzív) szerek, amelyek mind a-receptorokat, mind ß-receptorokat blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket ennélfogva emlősökön — az embert is beleértve — egymagukban, vagy más hatóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk és ezek a vegyületek kifejezetten értékes szerek kardiovaszkulárís zavarok, így a magasvérnyomás-betegség (hipertónia), bizonyos szívbetegségek, különösen a szívinfarktus (miokardiális infarktus), ritmuszavarok és koszorúér-elégtelenség (angina pectoris) kezelésére, illetve ilyenek megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek továbbá még olyan betegségek kezelésére és megelőzésére is alkalmasak, amelyek a ß-receptorok blokádjára reagálnak; ilyenek például az idegrendszer bizonyos betegségei, mint pl. a feszültségi és szorongásos állapotok, valamint a zöld hályog (glaukóma), a migrén, az érelmeszesedés (arterioszklerózis) és hasonlók. A szóbanforgó vegyületek előállítására szolgáló eljárás az ureidocsoport kiállítására irányul. A találmány az új (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik előállítására irányuló eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben Ar jelentése halogénatommal szubsztituált 1,2,5-tia-diazolil-csoport vagy olyan fenilcsopórt, amely 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal, 2-6- szénatomos alkinil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal, pirrolilcsoporttal, morfolino-csoporttal, 5-, 6- vagy 7-tagű cikloalkilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos a 1 ki 1 ) -csoporttal egyszeresen szubsztituált, R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt etiléncsoportot alkot, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport. A fenti definíciók és az általános fogalmak jelentése a jelen találmány keretein belül az alábbi: Az alkenilcsoport — akár mint ilyen, akár pl. egy alkenil-oxi-csoport részeként — 2-6 szénatomot tartalmazó csoportot jelent; ilyen például a 2-propenilcsoport (allilcsoport), a 2-butenilcsoport, a 2-metil-2-propenil-csoport és a 2-metil-2-butenil-csoport. Az alkinilcsoport — akár mint ilyen, akár pl. egy alkinil-oxi-csoport részeként — 2-6 szénatomot tartalmazó csoportot jelent. Ilyen csoportként pl. a 2-propinilcsoportot (propar-1 2 gilcsoport), a 2-butinilcsoportot vagy a 2-peptinilcsoportot nevezzük meg. A „rövidszénláncú" kifejezés — azt jelenti, hogy az ilyen jelzővel ellátott csoport vagy vegyület legfeljebb 7 szénatomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot és különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. Az alkilcsoport — amennyiben eltérő utalás nincs — előnyösen valamilyen 1-4 szénatomos csoport lehet és a jelentése pl. etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy különösen előnyösen: metilcsoport. Az említett alkoxi-karbonil-csoport az alkoxi-részben 1-4 szénatomot tartalmaz és így pl, metoxi-karbonil-csoportot, propoxi-karbonil csoportot, izopropoxi-karbanil-csoportot, vagy különösen előnyös módon etoxi-karbonil-csoportot jelent. A cikloalkilcsoport ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport lehet. Az 1-7 szénatomos alkoxicsoport előnyösen etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, vagy különösen metoxicsoport lehet. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóraton lehet, de a brómatom vagy a jódatom is szóbajöhet. Az (I) általános képletü vegyületekből savaddíciós sókat képezhetünk, ezek közül a gyógyszerészetileg alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók előnyösek. Ilyen savak például az erős ásványi savak, például a hidrogén-halogenidek, mint például a sósav vagy a hidrogén-bromid, továbbá a kénsav, a foszforsav, a salétromsav vagy a perklórsav, illetve az alifás vagy aromás karbonsavak és szulfonsavak, mint pl. a hangyasav, az ecetsav, a propions:av, a borostyánkősav, a glikolsav, a tejsav, az almasav, a borkősav, a glükonsav, a citromsav, a maleinsav, a fumársav, a piroszőlősav, a fenil-ecetsav, a beazoesav, a 4-amino-benzoesav, az antranilsav, a 4-hidroxi-benzoesav, a szalicilsav, a 4-amino-szalicilsav, az embonsav, a nikotinsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a hidroxi-etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a naftalinszulfonsav, a szulfanilsav, a ciklohexil-szulfaminsav és az aszkorbinsav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a tulajdonságok, elsősorban a kardiovaszkulárís hatások, mint például a vérnyomáscsökkentő hatás, valamint a szívműködést befolyásoló hatások — egyebek mellett — az említett vegyületek ß-receptorokra kifejtett gátló hatásán alapszanak. A gátló hatás arra vezethető viszsza, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erős affinitásuk van a ß-receptorokhoz. A jelen találmány szerinti vegyületek, melyek ß-receptorokat stimuláló aktivitást nem mutatnak, vagy az ilyen hatásuk csak mérsékelt, a ß-receptorokhoz való affinitásuk miatt ott egy erős gátló hatást fejtenek ki. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek az a-recepto"okra is gyakorolnak bizonyos gátló ha-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
